Actualización en epilepsia y Cefaleas. Módulo 2

RESUMEN

La epilepsia es una enfermedad crónica no transmisible del cerebro, que tiene una alta prevalencia, aproximadamente 50 millones de personas viven con epilepsia a nivel mundial. En la actualidad se calcula que en nuestra región el número de personas con epilepsia asciende a 5 millones, de las cuales prácticamente la mitad no recibe tratamiento o recibe un tratamiento erróneo. Si bien se tiene un avance en la comprensión de la patogénesis de las crisis epilépticas y epilepsias actualmente, no se llega a una total comprensión de los mecanismos celulares básicos de este trastorno, por lo que el tratamiento está orientado al control de los síntomas. (Löscher, Basic pharmacology of valproate, 2002). Esto lleva a que el objetivo del tratamiento de la epilepsia sea obtener un adecuado control de las crisis, (entendiéndose como aquel que se logra cuando la persona no presenta crisis durante un periodo correspondiente al triple del periodo intercrítico). Esto debería lograrse mediante la obtención de una dosis que lleve a la supresión de los eventos ictales con el mínimo de efectos adversos. Si bien en la actualidad contamos con un gran arsenal de fármacos anticonvulsivantes, con diversos mecanismos de acción (efectos a nivel de los canales de sodio, canales de calcio, receptores GABA y vesículas sinápticas entre otros), existe un gran porcentaje de pacientes en quienes no se consigue la libertad de crisis, lo que lleva a una continua búsqueda de nuevos fármacos anticonvulsivantes, contando por ello en la actualidad con fármacos de primera, segunda y de tercera generación. El conocimiento de estos nos ayudará a evitar los fármacos contraindicados en ciertos tipos de epilepsias y optimizar sus efectos mediante la combinación que potencie sus mecanismos de acción sin acrecentar sus efectos adversos, por lo que la selección del fármaco anticonvulsivante debe realizarse basado en la eficacia de este y en el tipo específico de crisis, esto último teniendo en cuenta las características y tipo de epilepsia, para lo cual contamos con la actual clasificación elaborada por la Liga Internacional de la Lucha contra la Epilepsia. (Scheffer , y otros, 2017).

INTRODUCCIÓN

La Organización Mundial de la Salud (OMS), define la epilepsia como una “enfermedad cerebral no transmisible crónica, que afecta a personas de todas las edades”. Según este organismo, existen aproximadamente 50 millones de personas con epilepsia en el mundo, por lo que es uno de los trastornos neurológicos más frecuentes. Otro tema que resalta es que aproximadamente un 80 % de los pacientes que padecen epilepsia viven en países de ingresos medianos y bajos. Por su parte la Organización Panamericana de la Salud (OPS) informa que en América Latina existirían aproximadamente 5 millones de personas con epilepsia. Respecto al tratamiento, se estima que el 70 % de las personas con epilepsia podrían controlar adecuadamente sus crisis si contaran con un diagnóstico y un tratamiento adecuados, sin embargo, en América Latina y el Caribe la brecha de tratamiento es superior al 50 %, lo que significa que más de la mitad de las personas con esta enfermedad no reciben atención en servicios de salud. (Organización mundial de la salud, 2019). Todos estos datos nos muestran el largo camino que se nos presenta, pues es una tarea importante no solo el captar a las personas con epilepsia, sino también clasificar su tipo de epilepsia, para así llegar al mejor abordaje en cada caso con el fin de conseguir que las personas con epilepsia puedan llevar una vida normal, plena y sin estigmas, con lo cual mejoraremos su calidad de vida y la calidad de vida de su entorno.

DEFINICIÓN DE EPILEPSIA

Se define como un trastorno del cerebro caracterizado por una predisposición duradera a generar crisis epilépticas. (Fisher y otros, 2014). Operacionalmente un paciente es diagnosticado cuando presenta por lo menos dos crisis no provocadas (o reflejas) que ocurren con más de 24 horas de diferencia o cuando presenta una crisis no provocada (o refleja) y además una probabilidad de presentar nuevas crisis similar al riesgo general de recurrencia (al menos 60 %) después de dos crisis no provocadas, que ocurren en los siguientes 10 años (Fisher y otros, 2014). Luego de realizar el diagnóstico del paciente con epilepsia, debemos orientarnos a clasificar el tipo de epilepsia. Para ello, la Liga Internacional de Lucha contra la Epilepsia (ILAE) presentó una propuesta el año 2017, (Figura 1) que aborda el cuadro según tres niveles: 1) Tipo de crisis epiléptica 2) Tipo de epilepsia 3) Síndrome epiléptico. Desde el inicio del abordaje, debemos tratar de determinar la etiología, lo cual nos permitirá tener un mejor manejo del paciente y asimismo se deben diagnosticar las comorbilidades que pudiese presentar el paciente (Scheffer y otros, 2017). Según esta clasificación, tendríamos cuatro tipos de epilepsias: epilepsia generalizada, epilepsia focal, epilepsia combinada generalizada y focal y epilepsia desconocida.

Epilepsias generalizadas

Aunque suelen presentarse en la niñez, existen epilepsias idiopáticas generalizadas (EIG) de presentación en la edad adolescente o incluso en edad adulta. Representan un tercio del total de epilepsias, las personas con epilepsias generalizadas pueden tener una variedad de tipos de crisis que incluyen crisis de ausencia, mioclónicas, atónicas, tónicas y tónico-clónicas. Se caracterizan por ser fotosensibles, presentarse con más frecuencia al despertar y ser desencadenada por la falta de sueño. El diagnóstico de epilepsia generalizada se basa en criterios clínicos, apoyado por el hallazgo de descargas epileptógenas típicas en el electroencefalograma interictal, por lo que podríamos decir que, para realizar el diagnóstico de una epilepsia generalizada, el paciente debe tener crisis de inicio generalizado, con un patrón electroencefalográfico tipo complejo punta-onda generalizada; complejo espiga-onda generalizada o poliespiga-onda generalizada. Se debe tener precaución con un paciente con crisis tónico-clónicas generalizadas y un trazado electroencefalográfico normal. Por lo general, el diagnóstico de las EIG suele ir acompañado de una historia familiar de crisis o epilepsias generalizadas, respecto a su etiología. Cada día se evidencia más la relación con alteraciones genéticas, por lo cual este tipo de epilepsias puede también tomar el nombre de epilepsias genéticas. En este grupo encontramos la epilepsia de ausencia infantil, epilepsia de ausencia juvenil, epilepsia mioclónica juvenil y epilepsia con crisis tónico-clónicas generalizadas solas (Scheffer y otros, 2017). Existe gran frecuencia de errores diagnósticos, lo cual implica que aproximadamente el 50 % de los pacientes recibe fármacos que están contraindicados en este tipo de epilepsias.

Epilepsias focales

Se caracterizan por crisis de inicio focal, las cuales suelen estar acompañadas de actividad epileptiforme interictal coincidente con las zonas afectadas y con la clínica del paciente. Pueden ser unifocales o multifocales. El diagnóstico se basa en criterios clínicos y se apoya en los resultados del electroencefalograma. Las grabaciones ictales son útiles, pero no esenciales (Scheffer y otros, 2017). Su diagnóstico suele ir acompañado de imágenes que muestran alteraciones a nivel del foco epileptógeno, pero este no es requisito indispensable para la existencia de epilepsias focales con estudios de imágenes normales.

Epilepsias combinadas

Focales y generalizadas, en este grupo se encuentran todos aquellos pacientes que presentan tanto crisis focales como generalizadas, el diagnóstico se basa tanto en la clínica como en los hallazgos electroencefalogramas (Scheffer y otros, 2017).

Epilepsias desconocidas

Cuando se tiene dificultad en definir el tipo de crisis que presenta el paciente.

TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS

La medicación anticonvulsivante es considerada la primera línea en el tratamiento de pacientes con epilepsia. La libertad de crisis en el paciente depende de la correcta elección del fármaco anticonvulsivante (Asadi-Pooya y otros, 2020). Desde que se inició el uso de fármacos anticonvulsivantes en 1857, la aparición de nuevos fármacos se dio de manera constante, si bien, en un principio esta fue de manera lenta, a partir de inicios de los años 90 se vio un rápido incremento en el número de moléculas presentes en el mercado, aun así, el porcentaje de pacientes que alcanza la libertad de crisis se mantiene en números alrededor del 70 %. Existiendo aún un 30 % de pacientes que requieren la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas.

Entre los factores que pueden llevar a un mal control de crisis, encontramos distintos factores como, por ejemplo, la edad, el género, el síndrome epiléptico, las comorbilidades, el perfil de efectos adversos y las potenciales interacciones con otros fármacos. Entre estos factores el síndrome epiléptico juega un rol muy importante debido a que un mal diagnóstico puede llevarnos a tratamientos erróneos; es por ello que la correcta elección del fármaco parte de un diagnóstico acertado y la correcta clasificación del tipo de epilepsia,

Durante los últimos años, el incremento de nuestro arsenal terapéutico nos permitió contar con fármacos de primera generación, como el fenobarbital, la fenitoína, las benzodiazepinas y la etosuximida; las de segunda generación, entre las que encontramos el ácido valpróico y la carbamazepina, y las de tercera generación, entre las que encontramos fármacos como la vigabatrina, la gabapentina, el felbamato, la lamotrigina, el topiramato, la fosfenitoína, la tiagabina, el levetiracetam, la zonisamida y la oxcarbazepina. Con todos estos fármacos y la posibilidad de tratamientos individualizados, se observa que en muchas ocasiones la elección del fármaco no es la más adecuada, llevando a un control subóptimo de la epilepsia, fenómeno observado en países desarrollados, pero más aún en países en vías de desarrollo. Esta pobre respuesta a los fármacos suele estar asociada a errores en el diagnóstico y en la clasificación de las crisis, lo cual puede llevar a la elección de un fármaco que no controle o empeore las crisis del paciente (Asadi-Pooya y otros, 2020). Esto se refleja, por ejemplo, en un estudio elaborado por Asadi-Pooya en 350 pacientes quienes tenían el diagnóstico de epilepsias no controladas, eran mayores de 18 años y el 12 % tenía diagnósticos distintos de la epilepsia, el 40 % tenía epilepsia refractaria; el 29 % estaban tomando medicación anticonvulsivante errónea, asociada a una mala clasificación del síndrome epiléptico; el 18 % estaba tomando dosis subóptimas de fármaco anticonvulsivante y el 1 % tuvo mala adherencia al tratamiento. La razón más común de persistencia de crisis en pacientes con epilepsia idiopática generalizada fue la incorrecta elección del fármaco. Por otro lado, en el caso de pacientes con crisis de inicio focal, la mayoría fueron pacientes con una real epilepsia refractaria al tratamiento farmacológico (Tabla 10) (Asadi-Pooya y otros, 2013).

MECANISMO DE LOS FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES

Existen varios mecanismos mediante los cuales los fármacos anticonvulsivantes ejercen su función. De estos, los más conocidos y utilizados son aquellos que actúan a nivel de los canales de sodio, canales de calcio, sistema gabaérgico y, más recientemente, receptores α amino, 3 hidroxi 5 metil 4 isoxipropionicos (AMPA) y canales de potasio (Walker & Surges, 2016). Otros mecanismos que tenemos son los de hiperpolarización activada por canales dependientes de nucleótidos cíclicos, proteínas de vesículas sinápticas, y aminas; por último, algunos fármacos anticonvulsivantes tienen efecto sobre las vías metabólicas intracelulares que regulan canales iónicos y receptores (Walker & Surges, 2016).

El desarrollo de los nuevos fármacos se da principalmente mediante tres procedimientos: el primero es mediante la modificación química y/o estructural de los fármacos anticonvulsivantes existentes, lo que buscaría el desarrollo de fármacos más eficaces, pero con menos efectos contralaterales en relación a la droga materna; en segundo lugar, el cribado de sustancias químicas en busca de compuestos con propiedades anticonvulsivas en modelos experimentales de epilepsia tanto in vivo como in vitro, lo que permite el descubrimiento fortuito de compuestos que poseen acción anticonvulsivante en modelos agudos y crónicos de epilepsia. El tercer método está basado en el conocimiento de los procesos fisiopatológicos involucrados en la actividad epiléptica en el cerebro.

Fármacos que actúan a nivel de canales de sodio

Los canales de sodio son el principal objetivo de muchos fármacos anticonvulsivantes. Sabemos que los canales de sodio se encuentran en tres estados: reposo, activado e inactivado. Cada canal de sodio está constituido por cuatro dominios, cada uno de los cuales a su vez consta de seis segmentos transmembrana; en estos segmentos, el segmento IV se encuentra altamente cargado y es responsable de la respuesta de la activación voltaje dependiente. La unión del dominio III con el IV forma una tapa abatible responsable de la inactivación rápida. El proceso de inactivación lenta del canal se da por un cambio conformacional de este. Existen 10 isoformas de canales de sodio, de los que 5 se encuentran en el sistema nervioso central, cada uno con diferencias funcionales. La subunidad alfa se encuentra asociada a una subunidad beta, esta asociación regula la expresión del canal en la superficie celular, la dependencia de voltaje y la cinética del canal (Figura 2).

En su mayoría, los fármacos actúan en el estado inactivado de los canales de sodio, estabilizando el canal en esta configuración. Fármacos como la fenitoína, la lamotrigina, la carbamazepina y la oxcarbazepina tienen este como su principal mecanismo, ejerciendo su acción al unirse al mismo aminoácido, sin embargo, la interacción con aminoácidos adyacentes es la que varía, produciendo pequeñas diferencias en su mecanismo de acción. Tenemos así que, por ejemplo, la carbamazepina se une más rápido pero con menor potencia que la fenitoína. La unión del fármaco al canal, evita la activación repetitiva, cuya velocidad de disparo es proporcional a la velocidad a la cual el canal cambia del estado inactivado al de reposo, por lo tanto, disminuiría la velocidad de disparo. Por ello, como el fármaco se une a su receptor cuando el canal está en estado inactivo, se tendrá que, a mayor número de canales que entren en este estado, mayor unión del fármaco. En otras palabras, a mayor activación, mayor inhibición (Walker & Surges, 2016).

El otro posible mecanismo estaría dado por la acción de los anticonvulsivantes sobre la corriente de sodio persistente, la cual consiste en aperturas tardías de los canales de sodio después de una despolarización. Este fenómeno suele ser más frecuente en los canales de sodio del tipo Nav 1.6. Aparentemente la acción en estas corrientes anómalas es la explicación de por qué los fármacos antiepilépticos como la fenitoína actúan sobre las descargas en estallidos y en menor grado sobre las transmisiones sinápticas normales. Tener en cuenta que la acción de los inhibidores de canales de sodio no se da solamente en neuronas excitatorias, sino también, aunque en menor grado, se da a nivel de neuronas inhibitorias, lo cual podría ser la explicación de por qué la fenitoína incrementa las crisis en pacientes con Dravet, ya que afectaría a las neuronas inhibitorias que tienen ya una función alterada.

Debido a que estos fármacos tienen el mismo lugar de unión y actúan de manera similar, el usarlos de manera conjunta podría potenciar los efectos secundarios (Walker & Surges, 2016).

Por último, tenemos fármacos que tienen el bloqueo de los canales de sodio como un mecanismo de acción secundario o presente a dosis altas, como por ejemplo, el valproato, que disminuye la activación repetitiva o fenobarbital, y las benzodiazepinas, que inhiben canales de sodio a altas dosis. La eslicarbazepina y la lacosamida se unen al estado de inactivación lenta.

Fármacos que actúan a nivel de canales de calcio

Similares a los canales de sodio, los canales de calcio están constituidos por una subunidad α1, que es una proteína de 170 a 240 kDa, consta de cuatro dominios homólogos que constan a su vez de seis segmentos transmembrana α-helicoidal (Catteral, 2000). Los segmentos formadores de poros y el mecanismo de inactivación son similares a los de los canales de sodio. Existen diferentes tipos de canales de calcio, y es importante conocerlos para entender los mecanismos relacionados con la epileptogénesis y con el mecanismo de acción de los fármacos anticonvulsivantes. Los tipos de canales de calcio conocidos al momento son: Cav1.1–1.4 (tipo L), Cav2.1–2.3 (P / Q-, N- y R-type) y Cav3.1-3.3 (tipo T). Su distribución varia en el organismo. Sabemos que cuatro son los canales de calcio que se expresan a nivel cerebral, canales de tipo L, P / Q, N que son canales activados por alto voltaje que requieren una despolarización significativa antes de la activación, y los canales tipo T, que son canales activados por bajo voltaje y se activan a potenciales relativamente hiperpolarizados (Catteral, 2000). Los canales tipo L tienen principalmente una distribución postsináptica y a este nivel permiten la entrada de calcio después de la despolarización postneural, son canales de larga duración, ya que se inactivan lentamente, por lo que permiten un ingreso sostenido de calcio. De esta manera, estos canales son los principales contribuyentes de la posthiperpolarización en ciertos subtipos neuronales, particularmente en el hipocampo. Además de esta función, los canales de calcio tipo L actúan a nivel de la regulación génica y la expresión de potenciación sináptica a largo plazo. Se debe tener en cuenta que el bloqueo de los canales de calcio tipo L tiene efectos tanto o anticonvulsivo como pro-convulsivo, debido a que por un lado inhiben la potenciación sináptica, pero también inhiben la post-hiperpolarización, lo cual explicaría su efecto proconvulsivo en los modelos de epilepsia tipo ausencia. Otro de los mecanismos que tienen es inhibir la entrada de calcio necesaria para la activación de ciertos genes involucrados en el proceso epileptogénico (Hassan, Grecksch, Ruthrich y Krug, 1999).

Los canales N P/Q se encuentran en los botones sinápticos y serían parte del mecanismo de entrada de calcio necesario para la liberación de neurotransmisores. Son canales de activación rápida, lo que permite una inmediata entrada de calcio generando la exocitosis de las vesículas presinápticas. Entre los fármacos que inhiben los canales de calcio tipo N tenemos el topiramato, por un lado, y la lamotrigina, el fenobarbital y el levetiracetam a dosis anestésicas. La oxcarbazepina en bajo grado y su metabolito (monohidroxiderivado) en mayor grado inhiben los canales de calcio de alto voltaje P/Q y N. La gabapentina y la pregabalina actuarían a nivel de los canales P/Q (Shorvon, Perucca y Engel, 2016).

Los canales tipo T se activan a potenciales bajos para inactivarse rápidamente. Se ha demostrado que la actividad de los canales T contribuye a la generación de la actividad tipo espiga onda lenta característica de las crisis tipo ausencia. La hiperpolarización de las células talamocorticales activa los canales tipo T que se abren permitiendo la entrada de calcio generando un potencial de acción. La actividad en las neuronas talamocorticales da como resultado el reclutamiento de neuronas neocorticales que, a través de las neuronas talámicas reticulares, inhiben y por lo tanto, hiperpolarizan las neuronas talamocorticales. Se ha propuesto que la etosuximida, un fármaco eficaz contra la ausencia, inhibe específicamente los canales de calcio de tipo T (Shorvon, Perucca , & Engel, 2016); esta inhibición se produce a niveles terapéuticos del fármaco, su acción la genera al unirse a los canales inactivados, por lo cual la respuesta al fármaco es dependiente de uso (Wang, Huang, Hsu, Tsai y Gean, 1996).

Fármacos que actúan sobre el sistema gabaérgico

Como se sabe el ácido gamma amino butírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central. Algunos fármacos, entre ellos, el ácido valproico, tienen como mecanismo la inducción de la producción de GABA a partir de glutamato, mediante la descarboxilasa del ácido glutámico (Löscher, 1982), Se sabe que GABA actúa en tres tipos de receptores específicos: receptores GABAA, GABAB y GABAC. Este último se encuentran de manera exclusiva a nivel de la retina, este tipo de receptores tienen una alta afinidad por GABA lo cual podría estar asociado con el daño producido por vigabatrina a nivel de la retina (Shorvon, Perucca y Engel, 2016).

Receptores GABAA: Su expresión se da principalmente a nivel postsináptico, se caracterizan por estar constituido por al menos 16 subunidades conocidas las cuales se agrupan en siete clases: α, β, γ, δ, σ, ε y π. Cada una de estas subunidades tiene cuatro segmentos transmembrana (denominados M1-M4), de los que el M2 corresponde al poro conductor de iones. La cantidad de subunidades permite la constitución de un gran número de isoformas de receptores, de los cuales los que se observan con mayor frecuencia a nivel cerebral son los constituidos por α1β2γ2 (Figura 11). La composición de cada subunidad determinará los efectos específicos de los moduladores alostéricos de los receptores GABAA, como los neuroesteroides, el zinc y las benzodiazepinas. La composición de la subunidad también determina la cinética de los receptores y puede afectar la desensibilización. Es importante destacar que la composición de las subunidades de los receptores GABAA expresados en las neuronas puede cambiar durante la epileptogénesis, y estos cambios influyen en la respuesta farmacodinámica a los fármacos. La activación del receptor GABAA da como resultado el componente rápido temprano de la transmisión inhibitoria. Como los receptores GABAA son permeables al cloruro, la activación de este receptor permite un flujo de cloro hacia el interior de la célula, lo cual lleva a una hiperpolarización de la neurona. Es importante tener en cuenta que las benzodiazepinas son moduladores específicos de los receptores GABAA y actúan en aquellos receptores que contienen una subunidad α1, α2, α3 o α5 en combinación con una subunidad γ dependiendo de la afinidad de estos fármacos por la subunidad α obtendremos diferentes respuestas farmacodinámicas. El principal mecanismo de las benzodiazepinas es mejorar la afinidad del neurotransmisor con los receptores GABAA. Con ello se incrementa la probabilidad de tener canales abiertos. Por otro lado, al hablar de los barbitúricos, vemos que estos fármacos son menos selectivos para los receptores GABAA.

GABAB: Son receptores que se expresan tanto pre como postsinapsis. La activación de los receptores GABAB postsinápticos dan como resultado una hiperpolarización prolongada. La activación de los receptores GABAB presinápticos aparentemente tendría un efecto proausencia.

Recaptación y degradación de GABA: Estos son dos mecanismos que estarían involucrados en la modulación del GABA. El GABA es degradado a succinil semialdehído. Mediante las transaminasas GABA.

Fármacos que actúan a nivel de las vesículas sinápticas

Las vesículas sinápticas (SV) son organelas secretoras ubicadas presinápticamente en terminales nerviosas. (Figuras 12 y 13). La liberación de neurotransmisores mediante la unión a la membrana de vesículas sinápticas es un proceso complejo que involucra diferentes proteínas integrales de membrana entre las que podemos encontrar, por ejemplo, la P38 sinaptofisina, la p56 o sinaptotagmina e isoformas de la proteína 2 (sv2); esta última, además de tener gran importancia para el funcionamiento adecuado del sistema nervioso central, demostró estar involucrada en los mecanismos fisiopatológicos relacionados con la epilepsia. (Mendoza-Torreblanca, Vanoye-Carlo, Phillips-Farfan, Carmona Aparicio y Gomez-Lira, 2013). La proteína de la vesícula sináptica 2 es una glicoproteína integral transmembrana que consta de un extremo grande N terminal, 12 dominios transmembrana (TM) con bucles pequeños, un bucle citoplásmico conservado grande entre los dominios transmembrana sexto y séptimo, un bucle intraluminal grande y altamente glicosilado entre los dominios TM séptimo y octavo, y un extremo C-terminal corto. La región N-terminal contiene una secuencia larga que varía entre las tres isoformas de SV2; se ha demostrado que esta región se une a la sinaptotagmina-1 (SYT-1),(figura 14), la cual es una proteína sensora de Ca2+ que está implicada en la exocitosis de SV y está presente en neuronas y células endocrinas. A nivel neuronal, apoya la neurotransmisión excitadora y GABAérgica al funcionar como un modulador de la liberación de neurotransmisores dependientes de Ca2 (Madeo, Kovács y Pearce, 2014). Hasta el momento se identificaron tres isoformas de la SV2, SV2A, SV2B y SV2C, de las cuales la tipo A es la más estudiada. Se expresa ampliamente en el sistema nervioso central, excepto a nivel de los núcleos de la base y del tálamo. SV2a se expresa junto con SV2B a nivel de córtex cerebral y la región CA2 del hipocampo, pero no se encuentran expresadas ni a nivel del cerebelo, núcleo pálido, mescenecefalo, tronco, sustancia negra y bulbo olfatorio. La SV2a regula la expresión y el tráfico de la proteína sensora de calcio de la vesícula sináptica y sinaptotagmina, participando en la exocitosis mediada por calcio de los neurotransmisores almacenados en vesículas sinápticas, ya que aumenta la probabilidad de liberación de vesículas a través de la maduración de vesículas sinápticas cebadas que convierte las vesículas en un estado sensible a Ca2 y sinaptotagmina (Madeo, Kovács y Pearce, 2014).

Receptores AMPA

Los estudios referentes a la fisiopatología de las epilepsias llevó a la búsqueda de nuevos mecanismos de acción para los fármacos anticonvulsivantes. Uno de los mecanismos que llevó a la elaboración de fármacos con objetivos novedosos, fue la modulación de los receptores de canales iónicos del glutamato. El receptor AMPA es el predominante a nivel de la estimulación excitatoria del cerebro, siendo fundamental para la generación y propagación de la actividad epiléptica (Shorvon, Perucca y Engel, 2016).

FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES

Fenitoína

Desde que se evidenció su eficacia para el tratamiento de la epilepsia en el año 1938, la fenitoína se encuentra en uso. Ejerce su efecto anticonvulsivante al unirse al los canales de sodio en estado activado, prolongando el estado de inactivación rápida, con lo que consigue una reducción de la frecuencia alta de disparo neuronal, la cual se asocia con la presencia de crisis epilépticas, pero, al actuar en este estado del canal no interfiere con los potenciales de acción en rangos normales. La biodisponibilidad de la fenitoína se reduce con la coadministración de calcio, antiácidos y alimentación nasogástrica (preparados proteicos) (tabla 2). Suele tener una alta unión a proteínas, pudiendo llegar hasta el 90 %. EL metabolismo de la fenitoína es hepático mediante el sistema citocromo P450 (CYP) 2C9 y, en menor medida, el CYP 2C19. Presenta una cinética no lineal, debido a que su metabolismo es saturable. Luego de llegar a su rango terapéutico la vida media del fármaco comienza a aumentar, llegando a un incremento desproporcional al aumento de dosis.

Es un fármaco inductor enzimático y a su vez sus niveles séricos pueden verse afectados por la coadministración de fármacos que interfieran con el sistema P450, llevando a una reducción de su metabolismo y, por consiguiente, a un incremento de los niveles séricos.

Debido a la alta unión a proteínas, los estados en los que el paciente presenta hipoproteinemia generan un incremento de fracción libre del fármaco, con lo cual se puede tener incremento de los efectos adversos, lo que también pueden presentarse ante la coadministración de ácido valpróico, ya que este último compite con fenitoína por la unión a proteínas.

Respecto a sus indicaciones, la fenitoína demostró ser eficaz en crisis focales y tónico-clónicas generalizadas. No es eficaz e incluso puede exacerbar las crisis mioclónicas y las crisis tipo ausencia.

La dosis inicial habitual de fenitoína es de 200 mg/día a 400 mg/día, administrada inicialmente como una dosis antes de acostarse. La titulación se basa principalmente en la respuesta clínica, pero también requiere en consideración la concentración sérica. Se considera el rango terapéutico entre 10 mg/L a 20 mg/L.

Entre los efectos adversos de la fenitoína podemos encontrar ataxia, descoordinación, disartria, nistagmo y diplopía. Se ha documentado un aumento paradójico de las convulsiones con concentraciones superiores a 30 mg/L. Las reacciones idiosincrásicas incluyen erupción alérgica (casi el 6 %) en raras ocasiones, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de hipersensibilidad con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía, eosinofilia e insuficiencia hepática y renal. Efectos adversos asociados con uso crónico incluye hiperplasia gingival, acné, hirsutismo, atrofia cerebelosa, disminución de la densidad ósea, anemia y neuropatía periférica. tolerabilidad y farmacocinética ( Abou-Khalil, 2019).

Lugar en terapia: La fenitoína fue el fármaco anticonvulsivante más utilizado durante muchos años, pero su uso disminuyó considerablemente desde la aparición de los nuevas drogas , al presentar menos efectos adversos.

Carbamazepina

Con un mecanismo similar al de la fenitoína al ejercer su efecto mediante el bloqueo de canales de sodio voltaje dependientes, con reducción de la actividad neuronal de alta frecuencia. Presenta una disponibilidad buena, con unión a proteínas del 75 % Es metabolizada en el hígado mediante CYP3A4 generando un metabolito activo, carbamazepina-10,11-epóxido, el cual es responsable de su acción farmacológica y de algunos efectos adversos. La carbamazepina es un potente inductor enzimático, además de tener un notorio efecto de autoinducción, al incrementar su propio metabolismo, que lleva a un incremento del aclaramiento con la consecuente reducción de su vida media. La administración concomitante de fármacos inhibidores de CYP3A4 incrementa los niveles de carbamazepina 10-11 epóxido. Por ello se requiere monitoreo ante la administración conjunta de valproato y felbamato.

Entre sus indicaciones primarias se administra en monoterapia o terapia complementaria en crisis tónico-clónicas generalizadas; en las crisis focales, carbamazepina demostró su superioridad respecto a otros fármacos en múltiples estudios (Mattson, Cramer y Collins, 1985; Chadwick, 1999), por lo que se establece como la indicación primaria en este tipo de crisis. (Glauser, Ben-Menachem y Bourgeois, 2013). Entre los efectos adversos, se presentan con una frecuencia alta, 10 hasta un 45 % (tabla 3) son más frecuentes en adultos mayores y sus manifestaciones se dan principalmente a nivel de sistema nervioso central (Arroyo y Sander, 1999). Entre los efectos adversos más frecuente tenemos somnolencia, mareos, ataxia, diplopía, visión borrosa, problemas dermatológicos, como exantema, el exantema relacionado con fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson (estos dos síndromes se presentan en 0,5-2 casos por 10.000).

Puede relacionarse con problemas hematológicos, como anemia aplásica, con disminución de folatos, con la consiguiente producción de anemia megaloblástica. La toxicidad hepática es rara pudiendo presentarse en 16 casos por 10.000 pacientes tratados. Por último, es frecuente la presencia de hiponatremia, sobre todo en población adulta mayor.

Lugar en terapia: La carbamazepina tiene un buen equilibrio de eficacia y tolerabilidad luego de demostrar su eficacia y superioridad en el control de crisis focales se convirtió en el tratamiento estándar para este tipo de crisis. Al momento no se consigue mejor eficacia para crisis focales con los nuevos fármacos, sin embargo, su uso disminuyo con la comercialización de fármacos que muestran mejor tolerabilidad, sin embargo al ser un fármaco mucho más económico este favorece su permanencia como un fármaco de uso frecuente (Abou-Khalil, 2019).

Oxcarbazepina

Fue sintetizada en 1963 (Fig. 5), las pruebas como fármaco anticonvulsivante se iniciaron en 1977 y su uso comercial empezó en 1990. Si bien su mecanismo de acción primario es similar al de la carbamazepina, ambos fármacos tienen diferencias a nivel de efectos secundarios, vías metabólicas e interacciones farmacológicas por lo que no deberían usarse como fármacos intercambiables. (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). Respecto a su biodisponibilidad la oxcarbazepina tiene una absorción mayor al 95 % cuando se administra en su presentación oral de liberación inmediata y esta absorción se reduce en un 20 % en la presentación de liberación retardada. Es ampliamente metabolizada en el hígado por aldocetoreductasas que la transforman casi en su totalidad en monohidroxicarbazepina; tanto la oxcarbazepina como la monohidroxicarbazepina son farmacológicamente activas. Su mecanismo de acción se da mediante la modulación de los canales catiónicos voltaje dependientes, pero se debe tener en cuenta que cada uno de sus enantiómeros ejerce diferentes efectos. El R-enantiómero y la R-licarbazepina, tienen una gran afinidad por los canales de sodio en su fase de reposo, vía alteración de la inactivación rápida, evitando descargas repetitivas; por su parte, el L-enantiómero eslicarbazepina actúa alterando las propiedades del estado de inactivación lenta produciendo una elevación del umbral convulsivo y evitando la propagación del impulso a nivel dendrítico. Por otro lado la monohidroxicarbazepina inhibe los canales de calcio N, P/Q, que son importantes en los mecanismos de liberación de neurotransmisores, por lo que podrían tener efecto en la transmisión mediante inhibición de excitación glutamatérgica, principalmente a nivel de los receptores AMPA.

La principal indicación de oxcarbazepina, tanto en monoterapia como en terapia complementaria, es en crisis focales y secundariamente generalizadas. También es útil para tratar las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias no asociadas con ausencia ni crisis mioclónicas. Su uso está aprobado en adultos y niños mayores de 4 años. La dosis inicial en adultos es de 300 mg/día con una tasa de titulación de 300 mg/semana, hasta llegar a una dosis de mantenimiento que tiene como valor máximo valores entre 900 a 1800 mg/día. Para los niños, la dosis inicial puede ser de 4 a 5 mg/kg/día, aumentada en 5 mg/kg/día semanalmente y la dosis de mantenimiento habitual en población pediátrica es de 20 a 45 mg/kg/día. Suele administrarse con una frecuencia de dos veces al día (liberación inmediata), o una vez al día (liberación prolongada). Respecto a las interacciones medicamentosas significativas, se sabe que los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas reducen los niveles séricos del metabolito activo monohidroxicarbazepina. Por su parte, la oxcarbazepina puede aumentar los niveles séricos de fenitoína y fenobarbital, y reduce los niveles séricos de anticonceptivos hormonales. Su monitoreo de nivel sérico no resulta útil, ya que la dosificación debería realizarse sobre su metabolito activo (monohidroxicarbazepina), cuyos valores varían entre 3 a 35 mg/L sin ser predictivo de respuesta clínica. Al realizar estudios respecto a sus efectos adversos, la frecuencia de estos se mantuvo entre 5,8 y 8,2 %. Además, en comparación directa con la carbamazepina, el porcentaje de abandono por efectos adversos fue del 14 % para la oxcarbazepina y del 26 % para la carbamazepina. El efecto adverso que fue más frecuente en la oxcarbazepina en relación a la carbamazepina fue la hiponatremia (Shorvon, Perucca, y Engel, 2016). Un efecto importante se puede observar en pacientes con epilepsia idiopática generalizada, en quienes la oxcarbazepina puede llevar a un incremento de las crisis de ausencia y mioclónicas. Por último, entre los efectos adversos más frecuentes se pueden observar: mareos, diplopía, ataxia, somnolencia, dolor de cabeza, fatiga, erupción cutánea, hiponatremia, trastornos gastrointestinales (vómitos y náuseas). Entre las principales ventajas que da el uso de la oxcarbazepina se ve que este fármaco es mejor tolerado y presenta menos interacciones farmacológicas que la carbamazepina. Las principales desventajas que tenemos son, el primer lugar, que su espectro de eficacia es restringido a las epilepsias focales además de tener mayor incidencia de hiponatremia y náuseas en comparación con la carbamazepina. El tiempo en el que llega a niveles máximos es de 4 a 6 h (monohidroxicarbazepina), la eliminación del fármaco se da mediante citorreducción a monohidroxicarbazepina, que luego se elimina en la orina en forma inalterada y como conjugado de glucurónido. Respecto al su volumen de distribución este es de 0,7-0,8 L/kg (monohidroxicarbazepina) y su vida media es de 7-12 h (monohidroxicarbazepina), el aclaramiento plasmático es de 40-50 ml/h/kg (monohidroxicarbazepina, con valores más altos en pacientes que toman fármacos antiepilépticos inductores de enzimas y en niños. La oxcarbazepina tiene una unión a proteínas ≤40 % (monohidroxicarbazepina).

Lamotrigina

Se introdujo como fármaco anticonvulsivante en 1991 en el reino unido, y en 1994 en estados unidos (Figura 5). Se considera un fármaco antiepiléptico de amplio espectro, pues es eficaz en el manejo de crisis focales y generalizadas; su uso se extiende a la mayoría de las epilepsias excepto en aquellas con crisis mioclónicas (Patsalos, Berry y Bourgeois, 2008). Actúa mediante la inhibición de las corrientes de sodio sensibles al voltaje a través de una interacción preferencial con el canal de sodio inactivado lento. (Lees y Leach, 1993). Mediante ello inhibe las descargas de alta frecuencia en salvas, este mecanismo, al igual que en otros bloqueadores de sodio, inhibe las descargas patológicas sin afectar la neurotransmisión normal. Además del bloqueo de canales de sodio, otros mecanismos de acción de la lamotrigina como son el bloqueo de la conducción de potasio y la inhibición de la transmisión sináptica excitatoria mediante el bloqueo de los canales de calcio tipo N, inhibiendo los receptores postsinápticos tipo AMPA y la liberación de glutamato (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). Tiene una farmacocinética lineal con una biodisponibilidad del 98 % tras su administración por vía oral. La concentración pico se da entre 1 a 3 horas en adultos y en niños se da entre 1 a 6 horas. Debido a que existe un sistema de reciclamiento hepático, se produce un segundo pico entre 4 a 6 horas. Este reciclaje es el paso limitante en el metabolismo de lamotrigina (Cohen, Land y Breimer, 1987). Entre los factores que se sabe que modifican el aclaramiento de la lamotrigina tenemos, el primer lugar, la edad, a mayor edad, menor aclaramiento de lamotrigina, por disminución de la glucuronidación, presentando un aclaramiento menor en un 37 % en los adultos mayores. (Posner, Cohen y Land, 1989). Un segundo factor es el embarazo, pues se sabe que durante este periodo se incrementa el metabolismo de lamotrigina hasta las 32 semanas, por lo cual, se requieren ajustes frecuentes de las dosis durante la gestación. Luego del parto, los niveles de aclaramiento retornan rápidamente a sus valores normales. El tercer factor a considerar es la función renal, ya que la falla renal lleva a un incremento de la vida media que, de valores de 26,2 horas pasa a 42,9 horas. En pacientes con falla hepática leve el metabolismo de la lamotrigina disminuye en un 25 % (Shorvon, Perucca y Engel, 2016).

Los niveles séricos de lamotrigina se reducen con anticonceptivos esteroides combinados y algunas otras preparaciones hormonales que contienen estrógenos y fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, es así que entre los fármacos anticonvulsivantes que pueden cambiar los niveles séricos de lamotrigina la carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína y primidona pueden aumentar el aclaramiento de lamotrigina y disminuir sus niveles plasmáticos. La lamotrigina puede reducir los niveles séricos de levonorgestrel y puede disminuir los niveles plasmáticos de clonazepam y ácido valproico. Los anticonceptivos orales pueden aumentar el aclaramiento de lamotrigina y disminuir los niveles plasmáticos de lamotrigina. La sertralina puede aumentar los niveles plasmáticos de lamotrigina. Contrariamente, acetaminofén, olanzapina, rifampicina y ritonavir pueden disminuir los niveles plasmáticos de lamotrigina. Por último, el ácido valproico aumenta los niveles séricos de lamotrigina y su administración concomitante se asocia con una profunda interacción farmacodinámica en la que pequeñas dosis de lamotrigina se asocian con una eficacia significativa (sinérgica). Los efectos adversos (por ejemplo, temblor incapacitante) también pueden exacerbarse. Su administración con carbamazepina y oxcarbazepina se ha asociado con un mayor riesgo de efectos adversos (náuseas, mareos, dolor de cabeza, visión borrosa, diplopía y ataxia) (Patsalos, Berry y Bourgeois, 2008).

Acetato de eslicarbazepina

Es un fármaco que el 2009 fue aprobado como tratamiento coadyuvante en pacientes con epilepsias focales; en 2013 la realización de dos estudios que mostraron su eficacia como monoterapia en pacientes con epilepsia de difícil control llevó a su aprobación en Estados Unidos para esta aplicación, ya que se pudo demostrar que con dosis de entre 1.200 a 1.600, administradas una vez al día, mantuvo un 10 % de pacientes libres de crisis y un 46 % de pacientes obtuvo una reducción en más del 50 % de sus crisis (Shirley y Dhillon, 2016). La principal diferencia química en relación a la carbamazepina y la oxcarbazepina, está en la ubicación de 10–11 dibenzazepina, lo que mejora su eficacia anticonvulsivante, además de mejorar la pureza de su mayor metabolito activo, previniendo la formación de metabolito epóxido. Ya que luego de su administración oral es transformado a s-licarbazepina, el cual es el mayor metabolito activo del fármaco (otros metabolitos son r-licarbazepina y oxcarbazepina). Su principal mecanismo de acción es el bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes, llevando a una estabilidad en el estado inactivo, dicha selectividad por el estado inactivo es mayor en comparación con la selectividad de la carbamazepina y la oxcarbazepina. Un segundo mecanismo se da a nivel de la inhibición de los canales de calcio tipo T (CaV 3.2 T) que forman parte de los mecanismos de transcripción a nivel central, lo que llevaría a una regulación en mecanismos epileptogénicos y de vulnerabilidad neuronal. El tercer mecanismo es la inhibición de las corrientes iónicas mediadas por glicina. La eslicarbazepina no ejerce efecto a nivel de canales de calcio P/Q y tiene efecto leve en receptores GABA y AMPA. Respecto a su farmacocinética, es lineal, se administra en dosis de 400 a 1.600 mg por día y su absorción no se ve afectada por administración concomitante de alimentos; luego de su administración por vía oral el acetato de eslicarbazepina es metabolizado por hidrólisis a carbamazepina en un 91 % sin producir el metabolito carbamazepina 10, 11 epóxido, con lo cual este fármaco no presenta el efecto de autoinducción. Su concentración plasmática pico se da entre 1 a 4 horas tras su administración y alcanza el estado estable a los 4 o 5 días de su toma diaria (una dosis) tiene una unión a proteínas en entre el 30 % al 40 % y sus niveles séricos no se ven afectados por la administración concomitante de fármacos como la warfarina, la tolbutamida, el diazepam, la digoxina o la fenitoína. Tiene un volumen de distribución de 61/L (2,7 L/K). Los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas reducen los niveles plasmáticos de eslicarbazepina. El acetato de eslicarbazepina disminuye los niveles plasmáticos de los anticonceptivos orales esteroides, simvastatina y rosuvastatina (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). Respecto a su uso en pacientes renales, al tener una eliminación eminentemente renal debe iniciarse la titulación a dosis bajas, preferentemente utilizando el 50 % de la dosis habitual en pacientes con daño renal de moderado a severo, (aclaramiento de creatinina ≤50 %). El seguimiento se hará basado en la respuesta clínica del paciente (Shirley y Dhillon, 2016). El uso del acetato de eslicarbazepina no fue estudiado en pacientes con falla hepática severa, y no es recomendable en esta población, sin embargo, no se evidenciaron problemas en pacientes con daño hepático leve a moderado. No hay contraindicaciones en población adulta mayor con aclaramiento renal mayor al 65 %. El uso concomitante de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y primidona disminuirá los niveles séricos, por lo que se requiere un ajuste de dosis. Al tener un efecto inhibitorio en CYP2C19, su uso concomitantemente con anticonceptivos con etinilestradiol y levonorgestrel, disminuyen la eficacia de estos. En su mayoría, los efectos adversos que presentó la eslicarbazepina tuvieron una intensidad de leve a moderada, fueron bien tolerados; entre los más frecuentes están: mareos, visión borrosa, diplopía, náuseas y vómitos, fatiga, falta de coordinación, dolor de cabeza y somnolencia (Figura 6). De todos ellos el más frecuente fue la cefalea, con una frecuencia ≥5 %. Entre los eventos adversos serios que fueron dosis dependientes, se encuentran la hiponatremia (reducción de más de 10 meq/L durante 18 semanas de tratamiento) en el 15 % de pacientes, y niveles hasta de 125 mEq/L se encontraron en 5 pacientes (4,1 %); crisis parciales complejas (focales con compromiso de conciencia) y crisis parciales con generalización secundaria (focales con propagación bilateral); de ellos , el 8,1 % de los pacientes con dosis de 1.200 y 15,3 % en el grupo que recibió 1600 mg tuvieron que suspender el tratamiento. Por último, se describió el desarrollo del síndrome de reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), anafilaxia, angioedema, lesión hepática inducida por fármacos, pruebas de función tiroidea anormales y reacciones dermatológicas graves (incluido el síndrome de Stevens-Johnson), requiriendo reducción de dosis y en algunos casos supresión del tratamiento (Shorvon, Perucca y Engel, 2016), (Shirley y Dhillon, 2016).

Lacosamida

Fue desarrollada específicamente como fármaco anticonvulsivante, (Fig. 7); tiene la propiedad de mejorar selectivamente la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, estabilizando así las membranas neuronales hiperexcitables, sin afectar la inactivación rápida. Otro mecanismo que se adjudica a la lacosamida, aunque no está demostrado, es tener una interacción funcional con la proteína mediadora de la respuesta de colapsina (CRMP-2). Se ha demostrado que CRMP-2 mejora el crecimiento axonal y también podría estar involucrado en la inducción de otras respuestas celulares. (Figura 8).

Está aprobada como terapia coadyuvante en el manejo de crisis focales y focales con propagación bilateral en adolescentes adultos y niños mayores de 4 años. Tiene un buen perfil farmacocinético, con una buena biodisponibilidad tanto tras su administración por vía oral como endovenosa, sin requerir ajustes de dosis al realizar el cambio de una a otra presentación (Hoy, 2018). Solo un 10 % de los pacientes presentó efectos secundarios, entre los que figuran, cefalea, vértigo, náuseas y diplopía, que en su mayoría fueron de intensidad leve o moderada. La incidencia y gravedad de estas reacciones adversas, por lo general, disminuyen con el tiempo. El uso de lacosamida se asoció con la prolongación de segmento Pr, efecto en relación a la dosis del fármaco. Tiene una biodisponibilidad del 100 % tras su administración por vía oral, sus niveles sanguíneos pico se alcanzan entre la 0,5 a 4 horas o inmediatamente tras administrarse por vía endovenosa. La ingesta de alimentos no modifica la absorción del fármaco. Se reportó una unión a proteínas del 90 % ( Brandt , Bien, Helmer y May, 2018) y su volumen de distribución es de 0,5 – 0,8 L/kg, su vida media es entre 12 y 16 horas, el estado estable del fármaco se consigue a los tres días de iniciado el tratamiento. Parte del fármaco se elimina por excreción en forma inalterada en la orina (40 % de la dosis administrada) y en parte por metabolismo (principalmente O-desmetilación), seguida de excreción renal, los fármacos inductores enzimáticos reducen los niveles plasmáticos entre un 15 a 20 %. (Shorvon, Perucca y Engel, 2016).

Rufinamida

Es un fármaco cuya estructura no se relaciona con otros fármacos anticonvulsivantes, fue desarrollada el año 2004, sin embargo, su aprobación por la FDA se dio en el año 2008 como coadyuvante en el tratamiento de niños con síndrome de Lennox Gastaut. No se conoce con exactitud su mecanismo de acción, pero aparentemente actuaría a nivel de los canales de sodio en su estado inactivo, limitando los potenciales de acción del tipo estallido de alta frecuencia, con lo cual disminuye la hiperexcitabilidad y la propagación de los potenciales de acción. No presenta acción a nivel de receptores GABA ni receptores de glutamato. Su administración es en dos dosis diarias, suele iniciarse con dosis de 400 mg por día (niños 10 mg/kg/día). La dosis máxima en adultos es de 3.200 mg por día (niños: 45/mg/día o 3.200 mg/día). Respecto a su farmacocinética, su absorción suele ser lenta, llegando a niveles séricos máximos entre las 4 a 6 horas tras su administración oral, con una biodisponibilidad del 85 %, teniendo una vida media de entre 6 y 10 horas, presenta una unión a proteínas de entre 26 y 34 %, esta unión se da principalmente a albúmina con baja interacción farmacológica, por lo cual es metabolizada por hidroxilación mediante la enzima CYP450, por una reacción mediada por carboxilasa y cuyo resultado no deja metabolitos activos, es excretada por el riñón en un 85 %. Entre los efectos adversos que muestra el fármaco, tenemos: somnolencia, vómitos, cefalea, fatiga mareos, náuseas, nasofaringitis rash y ataxia. Los efectos adversos con un riesgo más serio son el desarrollo de DRESS, Steven-Johnson (más frecuente en niños) y acortamiento de Q-T, el cual solo suele ser contraindicación en pacientes con antecedentes de acotamiento de Q-T previo al uso de rufinamida. Por otro lado, no se recomienda el uso de rufinamida en pacientes con problemas hepáticos.

Entre las interacciones farmacológicas la única relevante es la que presenta con el ácido valproico, el cual incrementa los niveles séricos de rufinamida en un 60 a 70 % (Humayun y Wadhwa, 2020).

Topiramato

Es un fármaco antiepiléptico de segunda generación que, si bien tiene como principal mecanismo de acción el bloqueo de canales de sodio, ejerce su efecto anticonvulsivante por una combinación de distintos mecanismos, entre los que tenemos la potenciación de la inhibición mediada por GABA en el receptor GABAA; reducción de las acciones excitadoras del glutamato a través del receptor AMPA; inhibición de los canales de calcio de alto voltaje; inhibición de la anhidrasa carbónica, (Tabla 4). Es por esta combinación de mecanismos de acción que el topiramato puede ser usado como un fármaco anticonvulsivante de amplio espectro y es eficaz en las crisis, focales y generalizadas tanto en edad adulta como pediátrica. Tras su administración por vía oral tiene una biodisponibilidad del 100 %, alcanza los niveles pico entre las 2 y 4 horas de su administración, su eliminación se da en parte por excreción renal y en parte por metabolismo oxidativo sin tener metabolitos activos, tiene un volumen de distribución de 0,6 a 1 l/kg, su vida media es de 10 a 30 horas y tiene una baja unión a proteínas del 17 %. El uso de fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos puede disminuir los niveles séricos del topiramato pudiendo afectar estos en un 50 %, por esto la adición o el retiro de inductores enzimáticos durante la terapia con topiramato debería ir acompañada de un ajuste de dosis, teniendo en cuenta que los niveles terapéuticos del fármaco se encuentran entre 5–20  mg/L. Entre los efectos adversos más importantes tenemos: mareos, ataxia, dolor de cabeza, parestesia, temblor, somnolencia, disfunción cognitiva, confusión, agitación, amnesia, depresión, labilidad emocional, náuseas, diarrea, diplopía y pérdida de peso. Su uso está establecido en monoterapia, pudiendo ser el tratamiento inicial en casos de epilepsias focales (con o sin generalización), así como en epilepsias tónico clónico generalizadas. Por otro lado, también mostró efectividad como terapia adyuvante en el tratamiento de epilepsias de difícil control y en el síndrome de Lennox Gastaud, síndrome de Dravet y posiblemente en el síndrome de Angelman (Shorvon, Perucca y Engel, 2016).

Etosuximida

(Figura 9): Su uso está indicado en monoterapia para las crisis y la epilepsia de ausencia. Se usa, aunque aún no cuenta con aprobación en las crisis astáticas, crisis mioclónicas y ausencias atípicas. Es ineficaz e incluso llega a estar contraindicada en crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis de inicio focal. Ejerce su mecanismo de acción mediante la inhibición de los canales de calcio de tipo T neuronales. La etosuximida también inhibe las llamadas corrientes de sodio no inactivantes y los canales de potasio dependientes del calcio. Respecto a su farmacocinética, la etosuximida tiene una biodisponibilidad oral mayor al 90 %, no se sabe si la ingestión de alimentos retrasa la absorción del fármaco. Su biodisponibilidad, tanto para presentaciones en cápsulas como para presentaciones líquidas es mayor al 90 % y el tiempo en que el fármaco alcanza el estado estable es entre 8 a 12 días en adultos y entre 6 a 8 días en niños, consiguiendo un volumen de distribución de 0,7 L/kg. Tiene farmacocinética lineal sin presentar unión a proteínas. El metabolismo de la etosuximida es hepático y está prioritariamente mediado por CYP3A y, en menor medida, por CYP2E y CYP2B. Se da mediante un proceso de hidroxilación formando isómeros de 2- (1-hidroxietil) -2-metil succinimida, de los cuales al menos el 40 % son conjugados de glucurónido. Estos metabolitos no son activos desde el punto de vista. (Patsalos, Berry y Bourgeois, 2008). Tiene una vida media entre 40 a 60 horas en adultos y de 30 a 40 horas en niños. El uso de otros fármacos anticonvulsivantes puede prolongar la vida media de la etosuximida en pacientes con prescripción conjunta de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, los valores de vida media son de 20 a 40 horas. Solo el 20 % del fármaco se elimina por orina sin cambios.

Zonisamida

(Figura 10). Es un fármaco cuyo uso fue aprobado el año 2000 en Estados Unidos para el tratamiento de crisis focales, el 2012 se consideró como un fármaco anticonvulsivante de amplio espectro al mostrar ser efectivo tanto en las crisis generalizadas idiopáticas como en las crisis focales, por lo que se empleó en ambos tipos de crisis en adultos y niños a partir de 6 años de edad. Suele administrarse como terapia complementaria iniciando con dosis de 50 mg/día, aumentados una semana después en 100 mg/día y luego aumentos de 100 mg cada semana hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 600 mg/día. En niños la dosis inicial es de 1 mg/kg/día con dosis de titulación de 1mg/Kg/día semanal hasta llegar a la dosis de mantenimiento, que suele estar entre 6 a 8 mg/kg/día (o hasta 300 a 500 mg/día para niños que pesen más de 55 kg). Estos incrementos semanales son los utilizados en aquellos pacientes que además utilizan fármacos inductores enzimáticos. En pacientes en los cuales se administra la zonisamida como monoterapia, los incrementos debe realizarse más lentamente, titulando la dosis cada dos semanas. Los niveles séricos terapéuticos se encuentran en el rango entre 10–40 mg/L.

Mecanismo de acción: la zonisamida actúa principalmente mediante el bloqueo de los canales de calcio tipo T, por otro lado, bloquea los canales de sodio, además de potenciar la transmisión inhibitoria GABA, érgica mediante la unión a receptores GABA. Además, tiene un efecto de inhibición de la anhidrasa carbónica. Luego de su administración oral tiene una biodisponibilidad casi completa, llegando a niveles máximos entre las 2 a 6 horas después. Respecto a su eliminación, esta se realiza, por una parte, mediante excreción renal, y por la otra, mediante metabolismo mediado por CYP3A4, N-acetiltransferasa y glucuronil transferasas; su volumen de distribución se encuentra entre 1,1–1,8 L/kg, además tiene una vida media de 50–70 horas, la cual se reduce a 25–40 horas en pacientes comedicados con inductores enzimáticos. Su aclaramiento plasmático está entre 10–20 mL/h/kg (20–30 mL/h/kg en pacientes comedicados con inductores enzimáticos). Por último tiene una unión a proteínas del 50 % y no cuenta con metabolitos activos. Entre sus efectos adversos se describen con mayor frecuencia somnolencia, mareos, ataxia, dolor de cabeza, dificultades de atención y concentración, deterioro de la memoria, agitación, irritabilidad, diplopía, confusión, depresión, náuseas, anorexia, pérdida de peso, nefrolitiasis, hipertermia, oligohidrosis, erupciones cutáneas (incluido el síndrome de Stevens-Johnson), discrasias sanguíneas y otras reacciones de hipersensibilidad. Entre sus principales ventajas tenemos su eficacia de amplio espectro, aunque no se han realizado estudios controlados aleatorios en los tipos o síndromes de crisis generalizadas. Sus desventajas principales son efectos adversos del sistema nervioso central y efectos secundarios resultantes de inhibición de la anhidrasa carbónica (Shorvon, Perucca y Engel, 2016).

Benzodiacepinas

Utilizadas en el tratamiento de la epilepsia desde los años 70, en la actualidad, su uso crónico se ve limitado por el desarrollo de tolerancia y por los efectos secundarios que suelen presentar, sin embargo, su utilidad está demostrada en el tratamiento de las crisis epilépticas y del estado epiléptico, ya sea inminente o establecido. Ejercen su actividad mediante la optimización de la unión del GABA al receptor GABAA, lo cual lleva a una mejora en la conductancia del canal cloruro que termina en una hiperpolarización. Es importante resaltar que, al no ejercer una función directamente, es decir, mediante la activación del receptor, las benzodiacepinas requieren para su funcionamiento la existencia del neurotransmisor. Por otro lado, las benzodiacepinas ejercen su efecto inhibiendo la captación de adenosina y las corrientes de calcio independientes de GABA además de producir un bloqueo dependiente del voltaje de los canales de sodio de alta frecuencia (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). Las benzodiazepinas tienen una buena absorción a nivel gastrointestinal llegando a concentraciones séricas máximas alrededor de las 4 horas después de la ingesta vía oral. Tanto el clobazam, el clonazepam, el clorazepam, el diazepam, el lorazepam, el midazolam y el nitrazepam tienen una biodisponibilidad que llega casi al 100 % luego de la administración oral. Después de una administración endovenosa de 10 a 20 mg de diazepam a una velocidad de a 2 a 5 mg/min, este fármaco alcanza buenos niveles séricos, llegando a 700 a 1600 ng/ml (Hillestad, Hansen, Melsom y Drivenes, 1974). Las crisis suelen ser suprimidas con niveles séricos que van entre 200-600 ng/ml, por lo que se obtienen niveles requeridos al primer minuto de administración (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). Diazepam muestra una rápida velocidad de absorción al ser administrado por vía rectal, llegando a niveles máximos entre los 3 y 30 minutos, con una biodisponibilidad entre 80 – 100%. Las benzodiazepinas se eliminan casi en su totalidad por metabolismo. El diazepam se metaboliza mediante enzimas microsomales hepáticas CYP2C19 y CYP3A4, dando como producto metabolitos farmacológicamente activos, que tienen una vida media más larga que el diazepam y pueden ser responsables de algunos de los efectos antiepilépticos durante el uso prolongado de diazepam. El clobazam se aclara por N-desmetilación e hidroxilación, dando como resultado el metabolito activo N-desmetilclobazam. El lorazepam se metaboliza mediante glucuronidación, sin dejar metabolitos activos. El midazolam es metabolizado por CYP3A4 y su principal metabolito, α-hidroximidazolam, es farmacológicamente activo pero tiene una vida media más corta que el midazolam. Las vidas medias de estos fármacos son: de 10 a 50 h para el clobazam (35 a 45 h para N-desmetilclobazam), 17 a 55 h para el clonazepam, 18 a 100 h para el diazepam, 8 a 25 h para el lorazepam, 40 a 130 h para el N-desmetildiazepam, y 1,5 a 4 h para el midazolam (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). La principal interacción a tener en cuenta es con los fármacos inductores enzimáticos, los cuales, al estimular el sistema P450 y la glucuronidación, suelen disminuir la vida media de las benzodiazepinas. Por otro lado, los niveles plasmáticos y la vida media pueden incrementarse al administrarse junto a fármacos que inhiben el sistema P450. (Tabla 5). Respecto a los efectos adversos, las benzodiazepinas presentan similitud en estos; las diferencias entre ellos estarían dadas por los mecanismos farmacocinéticos involucrados, las dosis, vías de administración y la duración del tratamiento. En su mayoría se manifiestan con síntomas propios de su efecto a nivel del sistema nervioso central como sedación, somnolencia, falta de coordinación, deterioro cognitivo, fatiga, debilidad muscular, visión borrosa o diplopía, disfunción sexual, cambios en el apetito (que en ocasiones conducen a un aumento de peso), cambios de humor (incluida depresión) y alteraciones del comportamiento (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). Tener en cuenta que se observan diferencias en relación con la edad. Por ejemplo, se evidencia mayor somnolencia y depresión del sistema nervioso central en personas de mayor edad, mientras los niños son más sensibles a presentar cambios de comportamiento. Dependiendo de la benzodiacepina usada, se pueden obtener distintas ventajas, además que la farmacocinética varía en cada una de ellas (Tabla 6).

Tiagabina

Su uso está indicado para el tratamiento coadyuvante de las crisis focales con o sin generalización secundaria en adultos y niños de 12 años o más. Ejerce su mecanismo de acción mediante el bloqueo selectivo de la recaptación de GABA por el transportador 1 presináptico y glial de GABA (GAT-1). Tiene una rápida absorción por vía oral, con una biodisponibilidad igual o mayor al 90 %; la coingestión de alimentos retrasa la velocidad pero no disminuye el grado de absorción, su tiempo de llegada a niveles plasmáticos máximos es de entre 0,5 a 2 horas, su tiempo hasta el estado estacionario es de 1-2 días. Tiene una farmacocinética lineal y cuenta con una unión a proteínas del 96 %, su volumen de distribución es de 1. l/kg. Respecto a su metabolismo, este se da de manera principal en el hígado, mediante CYP3A4, dando como resultado dos metabolitos, que no son farmacológicamente activos.  La vida media de la tiagabina es de 5 a 9 horas. Si es que es utilizada con fármacos inductores enzimáticos, su vida media pasa a ser de 2 a 4 horas. Tiene una excreción renal en el rango del 25 %. El 63 % de la dosis administrada se excreta en las heces como metabolitos. Los fármacos inductores enzimáticos pueden incrementar su aclaramiento, con lo cual disminuyen sus niveles plasmáticos. El ácido valproico compite por su unión a proteínas incrementando la fracción libre del fármaco. Entre sus efectos adversos podemos encontrar aquellos de presentación frecuente como son: sedación, mareos, astenia, nerviosismo, depresión, dificultad para concentrarse, problemas del habla/lenguaje, confusión, temblor, náuseas, vómitos, diarrea y equimosis (hematomas). Si hablamos de los efectos adversos severos, podemos encontrar defectos del campo visual y, a nivel psiquiátrico, pensamientos y comportamientos suicidas. Su dosis habitual suele ser para adultos de 30 a 45 mg/día, si se administra con inductores enzimáticos, y 15 a 30 mg/día si se administra sin estos. En niños se da en dosis de 0,5 a 2 mg/kg/día.

Ácido valproico

Se trata de un fármaco sintetizado por primera vez en 1882 cuya acción antiepiléptica fue descubierta en 1962 por serendipia, cuando era utilizado como vehículo de otros fármacos en experimentación; al determinar el efecto anticonvulsivante del valproato en 1964 se iniciaron los primeros estudios clínicos, llevándolo a su uso y comercialización en 1967 (Löscher, Basic pharmacology of valproate, 2002). Actualmente es uno de los fármacos antiepilépticos de mayor uso a nivel mundial debido a que demostró efectividad en prácticamente todos los tipos de epilepsias primarias generalizadas (epilepsias tipo ausencias, epilepsias mioclónicas y crisis tónico clónico generalizadas), además de tener efectividad en crisis febriles, crisis neonatales, síndrome de West y en el síndrome de Lennox-Gastaut (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). Muestra así un amplio espectro sin contraindicaciones relacionadas al tipo de epilepsia. Este amplio espectro de usos podría estar relacionado con los diversos mecanismos de acción que se le atribuyen, si bien en la actualidad no existe total certeza de cuál es el mecanismo por el que ejerce el control de las crisis, existen diversas teorías que pretenden explicar su efectividad y los efectos adversos relacionados a su uso, los cuales suelen ser de leve a moderada intensidad. Los principales efectos secundarios que se deben tomar en cuenta durante el uso de valproato son, por un lado, su potencial teratogenicidad, que puede ser evitada con el uso de dosis bajas y, por otro, los problemas relacionados con la hepatotoxicidad (Tabla 7), cuya incidencia puede disminuir evitando el uso de ácido valproico en pacientes de alto riesgo, como niños menores de 2 años o pacientes con epilepsias de difícil manejo en politerapia (Löscher, Basic pharmacology of valproate, 2002).

Respecto al mecanismo de acción del valproato, se postulan varios, pero actualmente no se sabe con certeza cuál o cuáles de ellos ejercen el control de las crisis epilépticas. Entre los mecanismos que se plantean tenemos: a) aumento de los niveles cerebrales del neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA); b) aumento en la actividad de la descarboxilasa del ácido glutámico, la enzima responsable de la síntesis de GABA; c) inhibición de la transaminasa GABA o semialdehído deshidrogenasa succínica, enzimas que participan secuencialmente en la inactivación de GABA. Por último, entre otros mecanismos adicionales se incluyen: bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje, lo que lleva a una limitación de la activación repetitiva sostenida de neuronas, lo que explicaría la eficacia del ácido valproico contra las crisis tónico-clónicas generalizadas; inhibición de los canales de calcio tipo T, de acuerdo con su anti efecto de ausencia; potenciación de las corrientes de potasio activadas por calcio; reducción en la liberación de γ-hidroxibutirato; disminución de las concentraciones cerebrales del aminoácido excitador aspartato y alteración en la expresión de los transportadores de glutamato en el hipocampo, e inhibición de las histonas desacetilasas (HDAC), que regulan la estructura de la cromatina y la expresión genética. El efecto del valproato se ejercería inhibiendo la enzima HDAC1. Este es el mecanismo de acción que aparentemente se relacionaría con los efectos teratogénicos del fármaco (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). La biodisponibilidad luego de su administración oral es casi del 100 %.

La absorción puede variar al ser administrado con alimentos. Los niveles séricos pico se obtienen a las dos horas posteriores a la ingesta del fármaco. El ácido valproico tiene unos volúmenes de distribución de 0,13–0,19 l/kg en adultos y de 0,20–0,30 l/kg en niños. Tiene una unión a proteínas mayor al 95 %, la cual es saturable a niveles terapéuticos, por lo que incrementos en dosis llevan a incrementos en fracción libre. La vida media del ácido valproico es de 13 a 16 horas, si es que es usado sin inductores enzimáticos, caso contrario, su vida media se reduce hasta 9 horas. El metabolismo del ácido valproico se lleva a cabo por varias vías metabólicas como son: vía de glucuronidación aproximadamente 50 % de la eliminación del ácido valproico, la betaoxidación alrededor del 40 % e hidroxilación del 10 % (predominantemente por la vía de citocromo P450), con otras vías que contribuyen solo mínimamente (Shorvon, Perucca y Engel, 2016) durante el metabolismo se producen dos metabolitos activos, ácido 2-eno-valproico y ácido 4-eno-valproico, los cuales no tienen potencia en el efecto producido por el fármaco. Respecto a las interacciones farmacológicas, el ácido valproico puede interactuar de tres maneras con los distintos fármacos. Primero, mediante la inducción enzimática de metabolismo del ácido valproico, pues al ser usado con fármacos inductores enzimáticos, los niveles de ácido valproico pueden reducirse entre un tercio a la mitad de sus niveles plasmáticos; segundo, mediante la inhibición del metabolismo de otros fármacos, de los cuales el más claro ejemplo es la lamotrigina, y tercero, mediante el desplazamiento de otros fármacos unidos a proteínas, como es el caso de la fenitoína. Respecto a otros fármacos, los niveles séricos de ácido valproico se reducen con anticonceptivos que contienen estrógenos, los antibióticos del grupo de carbapenem, metotrexate, rifampicina y ritonavir. Por otro lado, el uso de felbamato, clobazam estiripentol, incrementan los niveles séricos del ácido valproico (tabla 8). Si bien el seguimiento del tratamiento mediante dosaje de los niveles séricos del fármaco se realiza continuamente, no es un valor confiable, primero, porque estos valores varían continuamente y, segundo, porque no se reconoce una relación directa entre los valores séricos y la respuesta clínica. Es así que, siendo los valores terapéuticos entre 40 y 100 ug/ml, existen pacientes que requieren de 150 ug/ml para obtener un resultado terapéutico óptimo. Respecto a su eficacia como se comentó líneas más arriba, el ácido valproico demostró ser eficaz en el tratamiento de las epilepsias idiopáticas generalizadas con buen control de crisis, sobre todo en las epilepsias tipo ausencia, mostrando efectividad incluso mayor que la etosuximida. Por otro lado, el ácido valproico es la droga de primera elección en las crisis tonicoclónicas generalizadas, su comparación se realiza con mayor frecuencia con la carbamazepina, sin mostrar superioridad tras doce meses de seguimiento (Marson, Williamson, Hutton, Clough y Chadwick, 2000). También se constituye como el fármaco de primera línea en el tratamiento de epilepsias mioclónicas. Aunque solo con información de observación clínica y opinión de expertos el ácido valproico es usado como tratamiento de las encefalopatías epilépticas como, por ejemplo, el síndrome de Lennox Gastaut, ya sea como primera línea o como adyuvante. Respecto a las crisis focales con o sin generalización, el ácido valproico demostró un buen resultado en el control de este tipo de crisis (Willmore, Shu y Wallin, 1996). Respecto a los efectos adversos, podemos tener, en primer lugar, aquellos que podrían considerarse idiosincráticos por su escasa frecuencia, como, por ejemplo, la pancreatitis, los efectos dosis dependientes, como es el caso de estupor o teratogénesis y otros frecuentes como la caída del cabello y la ganancia de peso (tabla 7).

Divalproato sódico (DP-VPA)

Pertenece al grupo de profármacos, que son entidades químicas constituidas por un fármaco unido covalentemente al resto lipídico (Dahan, Duvdevani, Elmann, Finkelstein y Hoffman, 2008). DP-VPA es un conjugado de fosfatidilcolina estérico de ácido valproico, que comprende el fármaco unido directamente a la posición sn-2 de la lecitina, sin ningún enlazador entre el fosfolípido y el resto del fármaco. La escisión de DP-VPA y la liberación local de ácido valproico se produce de forma selectiva en respuesta a la actividad neuronal paroxística de la enzima fosfolipasa A2 del grupo I y del grupo IV (diferentes a las fosfolipasas A2 entéricas y plasmáticas). Este tipo de fosfolipasa se incrementa en las neuronas con actividad epileptiforme y por ello liberan localmente el valproato del DP-VPA, lo cual disminuiría los niveles de VPA sistémico circulante y con ello reduciría algunos efectos adversos. Respecto a su farmacocinética, el DP-VPA tiene una absorción lenta y una baja biodisponibilidad, su absorción suele mejorar tras la ingesta concomitante de alimentos o por la secreción de bilis. Tras su administración oral, una parte del fármaco llega a circulación sistémica mediante la circulación portal, sin embargo, la mayor parte de este, ingresa mediante el sistema linfático intestinal, debido a que la droga ingresa mediante una asociación intracelular al núcleo lipídico de los quilomicrones producidos por el enterocito y, luego de ser empaquetado en el aparato de Golgi, es secretado por la membrana basolateral del enterocito para atravesar los poros de los vasos del sistema linfático mesentérico para ser transportado por el sistema linfático, llegando por esta vía a circulación sistémica, evitando el paso a través del hígado. Al tener baja afinidad por proteínas, no compite con otros fármacos (CBZ, PHT, VPA) por la unión a proteínas plasmáticas.

Su metabolismo hepático es mínimo, y es excretada sin cambios en un 39 a 57 % vía renal, además de ser eliminada en un 19 a 26 % vía aire exhalado, y un escaso porcentaje se encuentra a nivel de heces.

Está indicado como monoterapia y terapia complementaria para las crisis focales con o sin propagación bilateral, crisis tipo ausencia. Las dosis indicadas para adultos es: 10-15 mg/kg/día por vía oral inicialmente; puede aumentar en 5-10 mg/kg/semana para lograr una respuesta clínica óptima; no exceder los 60 mg/kg/día. En niños, 10-15 mg/kg/ día por vía oral inicialmente; puede aumentar en 5-10 mg/kg/semana para lograr una respuesta clínica óptima; no exceder los 60 mg/kg/día. Para niños menores de 10 años no hay seguridad y eficacia establecidas. También se cuenta con la presentación de liberación prolongada, como se sabe, la adherencia del paciente puede verse mejorada al prescribir un fármaco con menos tomas al día, el divalproato ER, se administra en una toma diaria, pero se debe tener en cuenta que los niveles plasmáticos del fármaco activo suelen ser entre un 8 a 20 % menores, por lo cual, al realizar el cambio a una presentación de liberación prolongada es importante el ajuste de dosis con un incremento entre el 8 a 20 % en relación a la dosis de divalproato sódico que recibía el paciente.

Vigabatrina

En un inicio, este fármaco fue indicado para el tratamiento de las epilepsias focales, primero, en población adulta, y luego, en población pediátrica; sin embargo, la aparición de efectos adversos irreversibles que comprometían la visión llevaron a restringir su uso, siendo en la actualidad usado preferentemente para el tratamiento de los espasmos infantiles, y usándose de manera esporádica en pacientes con epilepsias de inicio focal y propagación bilateral fármaco-resistente, tanto en adultos como en niños. Ejerce su mecanismo de acción mediante la inhibición irreversible de la transaminasa GABA, ya que reemplaza al GABA como sustrato de la GABA-transaminasa, uniéndose covalentemente a la enzima y provocando su inactivación irreversible. Esto lleva a disminución del catabolismo del GABA, con el consiguiente aumento de los niveles del neurotransmisor, por lo que se puede ver que el efecto de la vigabatrina dependerá de la efectividad con la que el organismo sintetice GABA. Tiene farmacocinética lineal y llega a sus concentraciones plasmáticas pico entre 0,5 y 2 horas. Tiene un volumen de distribución entre 0,8 y 1,2 l/kg. Con una vida media de hasta 41 horas. Sus niveles plasmáticos no son afectados por el uso de fármacos anticonvulsivantes. Entre los efectos adversos, se observa: astenia, vértigo, cefalea, visión borrosa y cambios en el peso. Su eliminación es principalmente renal, sin modificaciones, y no tiene metabolitos activos. El efecto adverso que más preocupa es la alteración irreversible del campo visual, el cual está en relación a su mecanismo de acción. (Shorvon, Perucca y Engel, 2016).

Levetiracetam

Se trata de un fármaco derivado de la pirrolina, aprobado por la FDA en EE. UU. en 1999. Se usa como tratamiento de primera línea y complementaria en crisis focales y secundariamente generalizadas, principalmente crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis mioclónicas en adultos y niños. Su dosis habitual puede iniciarse en adultos, con 500 o 1.000 mg/día y aumentarse hasta la dosis objetivo en incrementos de 500 o 1.000 mg cada 1 a 2 semanas, la dosis de mantenimiento habitual es de 1.000 a 3.000 mg/día. En niños, el tratamiento puede iniciarse con 10 a 20 mg/kg/día y ajustarse según la respuesta, con incrementos de 10 a 20 mg/kg/día cada 2 semanas. La dosis de mantenimiento habitual en niños es de 20 a 60 mg/kg/día. Respecto a la frecuencia de dosificación, esta es de dos veces al día, en la formulación de liberación prolongada se usa generalmente una vez al día. Su mecanismo de acción no está basado en ninguno de los tres clásicos mecanismos de acción conocidos para los fármacos anticonvulsivantes. La manera en la que actúa es mediante su unión a la proteína vesicular sináptica SV2A, al unirse a esta proteína, levetiracetam interferiría con la liberación de las vesículas sinápticas durante la estimulación repetitiva neuronal, así, ejercería su función a nivel de aquellos grupos neuronales que presentan descargas repetitivas, por ello levetiracetam no interfiere con procesos neuronales fisiológicos. Por otro lado, aunque en menor grado, levetiracetam actuaría a nivel de los canales de calcio tipo N (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). El levetiracetam presenta una farmacocinética lineal, su absorción por vía oral es casi completa con una biodisponibilidad muy próxima al 100 %, la concentración plasmática pico se consigue entre 30 minutos a 2 horas, tiene una baja unión a proteínas, siendo esta del 10 %. Su administración junto con alimentos puede demorar la absorción, pero no reduce los niveles plasmáticos (Patsalos P., 2004). Su volumen de distribución es entre 0,5 a 0,7 mg/l. Atraviesa la barrera hematoencefálica así como la barrera hematoplacentaria, esto último lleva a que el bebé tenga los mismos niveles plasmáticos del fármaco que la madre. Es excretado en leche materna. (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). La vida media del levetiracetam es de 6 a 8 horas. El 66 % del fármaco se elimina por vía renal sin cambios, del resto, el 24 % es metabolizado por hidrólisis enzimática del grupo acetamida, que no genera metabolitos activos (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). Al ser un fármaco con eliminación predominantemente renal, se debe tener en cuenta que las dosis deberán ser ajustadas en relación a su aclaramiento renal, por lo que un aclaramiento del levetiracetam es 40 % menor en pacientes con un aclaramiento de creatinina (CLCr) de 50 a 80 ml/min, 50 % menos con CLCr de 30 a 50 ml/min y 60 % menos con CLCr ≥30 % (Patsalos P., 2004). Por ello se recomienda el ajuste de dosis en relación con el grado de insuficiencia renal. Asimismo, los pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, se recomienda una dosis de 500 a 1.000 mg/24 h, con una dosis suplementaria de 250 a 500 mg después de un tratamiento de diálisis (tabla 9).

El uso concomitante de fármacos inductores enzimáticos reduce moderadamente la concentración sérica del levetiracetam entre valores que van del 20 al 34 %, sin embargo, en los estudios realizados, los pacientes usuarios de levetiracetam no requirieron ajuste de dosis. Respecto a los niveles de otros fármacos usados concomitantemente con levetiracetam, no se demostró alteración en los niveles de fármacos como carbamazepina, fenobarbital ni fenitoína. Por el momento, estos estudios tampoco demostraron interferencia con los anticonceptivos orales, digoxina y warfarina (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). El volumen de distribución en adultos es de 0,5-0,7 l/kg, en niños: 0,6-0,7 l/kg, y en recién nacidos, de 0,9 a 1,0 l/kg. La vida media es, en adultos de 6-8 horas, en niños, de 6 a 12 años es de 6 horas, en niños menores de 4 años 5,3 horas y en recién nacidos, de 7-18 horas. El fármaco no requiere monitorización de niveles séricos y su titulación se realiza en base al seguimiento clínico del paciente, sin embargo, el rango terapéutico establecido para el levetiracetam se encuentra entre 12–46 µg/ml (70–270 µmol/l). Entre los efectos adversos más frecuentes se suele encontrar la producción de somnolencia, astenia, mareos, ataxia, infección y nerviosismo. Dentro de estos los efectos más llamativos y frecuentes suelen ser los relacionados con trastornos psiquiátricos y del comportamiento, entre los que se encontró agitación, hostilidad, ansiedad, apatía, labilidad emocional, despersonalización y depresión en el 12,9 % de los pacientes con levetiracetam, en comparación con el 6,2 % de los pacientes con placebo; un 0,7 % de pacientes presento síntomas psicóticos mientras que solo un 0,2 % de los pacientes con placebo presentó estos síntomas por ultimo un 0,5 % de pacientes tratados con levetiracetam presentó ideas suicidas, mientras que el grupo de pacientes con placebo no presentó estos síntomas. Entre las ventajas principales, tenemos que levetiracetam tiene una actividad de espectro relativamente amplia, buena tolerabilidad y ausencia de interacciones medicamentosas clínicamente significativas. La principal desventaja es que la eficacia en algunos tipos de crisis generalizadas y síndromes de epilepsia no está comprobada. Tiene un aclaramiento plasmático entre 0,9-1,3 ml/min/kg (valores en el rango superior para pacientes comedicados con inductores enzimáticos). El aclaramiento puede ser menor en los recién nacidos, pero aumenta rápidamente durante la primera semana de vida posnatal. Los bebés y los niños tienen un aclaramiento de levetiracetam más alto que los adultos. El aclaramiento de levetiracetam es más lento en los ancianos. Su unión a proteínas es menor al 10 %. Y no presenta metabolitos activos conocidos. Por todo ello, se trata de un fármaco antiepiléptico valioso utilizado en la práctica clínica tanto para uso de primera línea como para terapia adyuvante como agente de amplio espectro.

Brivaracetam

Es un fármaco nuevo, cuyo efecto se ejerce mediante la unión a la vesícula sináptica SV2A con la consiguiente modulación de la exocitosis de los neurotransmisores. Los estudios muestran que el brivaracetam tiene mayor afinidad por la proteína SV2A que el levetiracetam (10 veces más) (Guillard, Fuks, Leclercq y Matagne, 2011). Luego de su administración por vía oral, su biodisponibilidad es completa, y llega a niveles máximos luego de una hora. Presenta un volumen de distribución de 0,5 l/kg. Su vida media está entre 6 a 11 horas. Su eliminación se da por metabolismo hepático, principalmente, por hidrólisis del grupo acetamida por amidasa y secundariamente por hidroxilación mediada por CYP2C19 sin producir metabolitos activos, y menos del 10 % del fármaco es eliminado sin alteración por orina. Presenta una unión a proteínas menor al 20 %. Su uso en adultos mayores y pacientes renales no requiere ajuste de dosis (Shorvon, Perucca y Engel, 2016). En el caso de pacientes con insuficiencia hepática, la vida media del fármaco se prolongó a 9,8 horas en controles sanos, a 14,2 horas en pacientes con insuficiencia hepática leve, 16,4 horas en pacientes con insuficiencia hepática moderada y 17,4 horas en pacientes con insuficiencia hepática severa (Stockis , Sargentini-Maier y Horsmans, 2013).

El uso de brivaracetam concomitantemente con fármacos inductores enzimáticos reduce los niveles plasmáticos en un 30 %, sin embargo, esto no afecta al efecto farmacológico, por lo que no se requiere ajuste de dosis. El principal inconveniente es que, si bien los estudios muestran mayor potencia que levetiracetam y menos efectos adversos, la experiencia clínica aún es escasa. En los estudios realizados, brivaracetam demostró un control eficaz de las crisis focales a dosis de 50–200 mg/día en uso concomitante con otros fármacos (Shorvon, Perucca y Engel, 2016).

Perampanel

Fue lanzado en el año 2012 en territorio Europeo, siendo aprobado posteriormente en Estados Unidos y el resto del mundo para el uso como terapia coadyuvante en las epilepsias con crisis de inicio focal con o sin generalización. Se caracteriza por tener un mecanismo único de acción, que actúa como un antagonista selectivo no competitivo del receptor de glutamato tipo AMPA, y lleva a una inhibición de los incrementos de Ca intracelular. El perampanel tiene afinidades similares por los estados abierto y cerrado de los receptores AMPA y no afecta a la desensibilización del receptor. El fármaco tiene una farmacocinética lineal, tras su administración por vía oral tiene una rápida y casi completa absorción, con una biodisponibilidad casi del 100 %,

llegando a su concentración pico, aproximadamente una hora después de su administración. Su vida media es de alrededor de 100 horas y tienen una elevada unión a proteínas, la cual llega al 95 %. El metabolismo del fármaco es principalmente hepático mediante el sistema enzimático de citocromo P450 (CYP) CYP3A4 y/o CYP3A5 sin tener metabolitos farmacológicamente activos. Entre las principales interacciones medicamentosas, tenemos las que presenta con fármacos inductores enzimáticos, que pueden reducir los niveles de perampanel en un 50 %. Entre los efectos secundarios más frecuentes se encontraron: vértigo, somnolencia, náuseas, caídas, incremento de peso e irritabilidad (Shorvon, Perucca y Engel, 2016).

Cannabidiol

Cannabis sativa L. es una antigua planta medicinal de la que se extraen más de 120 cannabinoides. El interés en ella se incrementó en las últimas décadas por las posibles aplicaciones para trastornos neurológicos, entre ellos la epilepsia. En la actualidad existen ensayos controlados aleatorios de CBD derivado de plantas para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) y el síndrome de Dravet (SD). Evidenciando sus efectos anticonvulsivos, y en junio de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el CBD como un fármaco antiepiléptico complementario para pacientes de dos años o más con LGS o SD, (Arzimanoglou y otros, 2020). Este país lo comercializó en noviembre de 2018. Siendo un cannabinoide, no interactúa con el receptor de cannabinoides CB1 por lo que no comparte las propiedades psicoactivas del tetrahidrocannabinol. Se desconocen sus mecanismos de acción exactos, pero puede potenciar la actividad del GABA mediante la modulación alostérica del receptor GABA-A y la potenciación de las corrientes provocadas por concentraciones bajas de GABA. Su biodisponibilidad aumenta con la administración con una comida rica en grasas. Tiene una alta unión a proteínas (>94 %). El cannabidiol se metaboliza en el hígado, principalmente por CYP2C19 y CYP3A4, produciendo un metabolito activo que luego es inactivado. Su aclaramiento aumenta por los inductores y disminuye por los inhibidores de CYPC19 y CYP3A4. Interactúa con varios FAE, sobre todo con el clobazam, aumentando la concentración de su metabolito activo N-desmetilclobazam.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg/kg/día en 2 dosis divididas durante 1 semana, luego 10 mg/kg/día en 2 dosis divididas.

Entre los efectos adversos más comunes son sedación, fatiga, disminución del apetito y diarrea (tabla 11). Puede producir un aumento de las enzimas hepáticas, particularmente cuando se usa junto con valproato o con valproato y clobazam. Las enzimas hepáticas y los niveles de bilirrubina total deben obtenerse antes del tratamiento y 1, 3 y 6 meses después del inicio del tratamiento. (Abou-Khalil, 2019)

Lugar en terapia:

El cannabidiol está indicado por la FDA para el tratamiento de crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut o el síndrome de Dravet en pacientes de 2 años de edad, o mayores, según los ensayos controlados cegados. Los ensayos abiertos también sugieren eficacia para otras formas de epilepsia. ( Abou-Khalil, 2019)

Elección del fármaco anticonvulsivante:

Luego de determinar que efectivamente nos encontramos ante un paciente con diagnóstico de epilepsia, el siguiente paso es el determinar el tipo de crisis, basándose en la historia clínica y cualquier otra información relevante. Esta parte es fundamental por la existencia de fármacos que llegan a ser contraproducentes dependiendo del síndrome epiléptico. Actualmente los estudios muestran que muchos pacientes que son calificados como pacientes con epilepsia refractaria, no responden al tratamiento debido a un mal diagnóstico y clasificación de su síndrome epiléptico, lo que lleva a uso de un fármaco no adecuado, o a un mal control debido a que, si bien el fármaco es el adecuado para e síndrome epiléptico, este se encuentra en dosis subóptimas. Asadi-Pooya y colaboradores proponen la utilización de un algoritmo pragmático para la elección de fármaco basado en las características del paciente. En su artículo proponen dividir los fármacos en tres grupos, de acuerdo a su relevancia en el tratamiento para cada tipo de epilepsia. Según este algoritmo, una vez determinado el tipo de crisis, el paciente es evaluado de acuerdo a modificadores dependientes de edad, sexo y comorbilidades, con lo cual los fármacos pueden subir o bajar de acuerdo a su calificación, (figura 15) (cuadro 13) (Asadi-Pooya y otros, 2020). Si bien el artículo se refiere al uso de un algoritmo estructurado, nos muestra la importancia del correcto diagnóstico y la adecuada elección del fármaco. La estructuración de los fármacos en grupos basados en la respuesta al tratamiento de cada tipo de crisis, facilita la aproximación al inicio del tratamiento del paciente con epilepsia.

Los nuevos fármacos anticonvulsivantes no han modificado los principios básicos del tratamiento farmacológico de la epilepsia, pero han dado más opciones en epilepsias focales y generalizadas. Si bien no demostraron ser más eficaces que los tradicionales, tienen características farmacocinéticas favorables, menor número de interacciones y mejor perfil de efectos adversos en la fase aguda y crónica del tratamiento, además de mostrar un menor riesgo de teratogenicidad (tabla 12). Por último, los fármacos más nuevos tienen la ventaja de ejercer su acción mediante mecanismos novedosos, lo que da la posibilidad de potenciar efectos al combinarlos con los fármacos de uso tradicional (Hanaya y Arita, 2016).

Podríamos concluir que la elección del fármaco se inicia con el diagnóstico y clasificación del síndrome epiléptico. De la gama de fármacos con los que contamos, podemos iniciar haciendo la disquisición entre los que se consideran fármacos de amplio espectro, que son aquellos que muestran ser eficaces en crisis focales y en algunas generalizadas, y los fármacos con un espectro más restringido con uso dirigido a cierto tipo de crisis; en este último grupo tenemos, por ejemplo, la vigabatrina, cuyo uso está dirigido a los espasmos infantiles, o la etosuximida, que es un buen fármaco en el tratamiento de las crisis de ausencia (Shorvon, Perucca y Engel, 2016).

Luego de ello debemos evaluar los modificadores del paciente, teniendo en cuenta, sexo, edad, comorbilidades, uso de otros fármacos y, sobre todo, el nivel socioeconómico de los pacientes. Luego de iniciado el tratamiento, el seguimiento del paciente nos da la pauta para los ajustes terapéuticos o rotación de fármaco, ya sea por falta de respuesta o por la aparición de efectos adversos.

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