Criterios del uso de analgésicos y anti-inflamatorios COX-2 en la consulta diaria

 DOLOR

1. DEFINICIÓN

Sensación y experiencia emocional no placentera asociada o no a daño tisular (1). De manera clínica se podría definir como “una experiencia sensitiva desagradable acompañada de una respuesta afectiva, motora, vegetativa e, incluso, de la personalidad”.

2. CLASIFICACIÓN 

2.1 SEGÚN LA FISIOPATOLOGÍA

a) Dolor nociceptivo

Es una función básica y esencial del SNC y SNP. Previene daño tisular, estímulo de daño potencial. Preserva integridad del cuerpo.Continúa solo en presencia del estímulo. Mediado por neuronas sensitivas primarias:

- Amielínicas tipo C.

- Mielínicas Aδ delgadas

Algunas enfermedades generan estímulo constante produciendo dolor nociceptivo crónico (2).

b) Dolor inflamatorio

Dolor en respuesta de injuria tisular y respuesta inflamatoria. A diferencia del dolor nociceptivo, es una consecuencia del daño. Su función es la protección, produciendo hipersensibilidad para la reparación y curación del tejido dañado. Luego de iniciado puede producirse con estímulo no doloroso, exagerado y prolongado.

c) Dolor neuropático

Manifestación de plasticidad mal adaptada. La enfermedad primaria y el daño neural solo es el iniciador de una cascada de cambios.

- Periférico lesión SNP, además SNC.

- Central.

d) Dolor disfuncional

Mala función del sistema somato-sensorial, mala adaptación a la sensación de dolor. Ni protege contra el daño ni contra la reparación tisular. Puede ser considerado una enfermedad por sí sola. No existe estímulo, no hay inflamación detectable o daño del sistema nervioso. El dolor aparece como resultado de la amplificación autónoma de señales nociceptivas SNC con un desequilibrio en los circuitos de excitación e inhibición, y proceso sensorial alterado.

2.2 SEGÚN SU EVOLUCIÓN

a) Agudo

Reciente inicio y probablemente de duración limitada. Generalmente, tiene una causa identificable, temporal y relacionada al daño o enfermedad.

b) Crónico

Persiste más allá de la curación del daño y generalmente tiene una causa no bien identificada. Dura más de 6 meses y consta de componentes físicos, psicológicos, emocionales y sociales (2).

3. IMPORTANCIA

El representa el 40 % de visitas en atención primaria es por dolor. De estas, el 20 % es por dolor de más de 6 meses de duración. El dolor crónico, debido a su complejidad, representa un problema de diagnóstico y de manejo. Es fuente de limitación y ausentismo laboral. Su diagnóstico temprano, etiológico y tipo, disminuye costos (3).

4. FISIOPATOLOGÍA

4.1 INICIO DOLOR

Hidrogeniones y potasio

Los hidrogeniones y potasio que aparecen en los exudados inflamatorios, originan sobre ciertas neuronas sensoriales una despolarización rápida y mantenida, como consecuencia del aumento de la conductancia a Na+ y Ca++. En ocasiones activan nociceptores silentes.

Serotonina

La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) fue identificada inicialmente en el tracto gastrointestinal y posteriormente en el SNC, donde se observó que tiene un papel importante como neurotransmisor. Actualmente se han identificado tres subtipos principales de receptores serotoninérgicos: 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3, con una distribución anatómica diferente. Los receptores 5-HT1 se subdividen a su vez en A, B, C y D y se localizan principalmente en el SNC (5-HT1A, 5-HT1D), neuronas entéricas y vasos sanguíneos. Los receptores 5-HT2 se encuentran en el SNC, músculo liso y plaquetas; y los receptores 5-HT3 están principalmente en el sistema nervioso periférico, sobre todo en las neuronas aferentes nociceptivas. Todos estos subtipos tienen por tanto un papel importante en la transmisión del dolor.

La serotonina interviene en los mecanismos del dolor por diversas vías. A nivel periférico, la lesión tisular produce liberación de 5-HT, facilitando la activación de nociceptores periféricos, sobre todo a través de la activación de receptores 5-HT3 en fibras C. Los otros subtipos de receptores potencian la activación de otras fibras nerviosas frente a diversas sustancias químicas.

Óxido nítrico

El óxido nítrico (NO) es un radical libre que actúa como mensajero en la mayoría de sistemas biológicos y está implicado en el proceso de la transmisión dolorosa, tanto a nivel periférico como central. El NO se comporta de forma parecida a un segundo mensajero, pero con la particularidad de ser soluble en medios lípidos y acuosos, lo que le permite difundir rápidamente desde su lugar de síntesis hasta otras células de su entorno. El NO se sintetiza en la conversión del aminoácido L-arginina a L-citrulina, proceso que ocurre por la NO sintetasa (NOS). En mamíferos se han detectado tres isoformas de esta enzima, siendo la neuronal NOS (nNOS) la que está presente en mayor proporción a nivel del sistema nervioso y en menor medida la endotelial NOS (eNOS). La activación de la nNOS está favorecida por el incremento de Ca++ intracelular y su unión a la calmodulina. Por otra parte, la activación de receptores NMDA incrementan los complejos Ca++ - calmodulina, con el incremento final en los niveles de NO. En sentido contrario existen inhibidores de la NOS, la mayoría de ellos son sustancias análogas a la L-arginina e interfieren en la captación celular de esta El NO incrementa la actividad (hasta 200 veces) de la enzima soluble guanidil ciclasa (sGC), la cual convierte al GTP en el segundo mensajero cGMP, que está implicado en diversos procesos celulares (canales iónicos, proteinkinasas,…). A nivel del sistema nervioso central, el NO influencia la liberación de diversos neurotransmisores (GABA, serotonina, glutamato, acetilcolina, noradrenalina), aunque su significación aún no está bien establecida; también está implicado en fenómenos de plasticidad, como la potenciación o inhibición neuronal de larga duración, y en la sensibilización de neuronas espinales.

En cambio a nivel periférico, los resultados obtenidos de los estudios realizados son mucho más difíciles de evaluar, ya que varían en función del modelo animal y del tipo de estímulo aplicado; así el NO parece poseer un efecto inflamatorio, especialmente en lesiones articulares y, en cambio, potencia la analgesia producida por morfina periférica en procesos inflamatorios. En resumen, actualmente la función del NO en la transmisión dolorosa no está bien definida, pero sí sabemos que está implicado en la analgesia que se obtiene con anti-inflamatorios no esteroideos (AINES), opiáceos y anestésicos locales.

Noradrenalina

Su acción es nula sobre nociceptores intactos, en cambio, su papel es importante cuando entra en contacto con nociceptores lesionados, que expresan en sus membranas receptores adrenérgicos, cuya activación conduce a la excitación de los nervios lesionados o a la sensibilización de nociceptores a través de la síntesis de prostaglandina. La histamina es liberada por diversos estímulos desde los mastocitos, originando vasodilatación y extravasación de plasma. Su papel en la activación directa del nociceptor es muy cuestionable.

Bradicinina (BC)

Las cininas (BC y otros péptidos relacionados) están implicadas en múltiples procesos fisiológicos, como el control de la presión arterial, la contracción y relajación del músculo liso, la respuesta inflamatoria y en la nocicepción. La BC es un péptido producido por la acción de proteasas tisulares y plasmáticas (calicreinas), tanto a nivel del plasma como de tejidos periféricos. Los efectos más importantes están determinados por la activación de dos tipos distintos de receptores: B1 y B2; siendo los B2 los mejor caracterizados. Los receptores B1están presentes en poca cantidad en tejidos normales, pero se expresan con rapidez por la acción de agentes proinflamatorios (lipopolisacaridos y citocinas). Su activación del nociceptor parece seguir la siguiente secuencia: acción sobre receptores B2 y activación de fosfolipasas Cb y A2. La activación de la fosfolipasa C moviliza Ca++ del retículo endoplásmico y abre canales para cationes, aumentando el Ca++ intracelular y despolarizando la membrana del nociceptor. Además la activación de la fosfolipasa A2, conduce a la síntesis de eicosanoides (prostaglandinas E2/I2), citocinas (interleukina-6, interleukina-8), productos celulares de los mastocitos (serotonina e histamina) y oxido nítrico, lo que da idea de la importancia de las cininas en el desarrollo y mantenimiento de los procesos inflamatorio y nociceptivo. In vitro se ha demostrado que la activación de receptores B2 favorece la fosforilación de diferentes tipos de kinasas (tirosina-kinasa, mitógeno-activado-kinasa, ribosoma-proteina S6 kinasa y fosfatidil inositol-3-kinasa).

En resumen, la BC y otras cininas son unos de los más potentes mediadores endógenos, y actúan tanto activando directamente las fibras Ad y C, como facilitando la liberación de numerosos mediadores inflamatorios.

Las prostaglandinas (PG) son sustancias derivadas del metabolismo del ácido araquidónico como productos de la actividad enzimática de la ciclooxigenasa (COX). En general, no activan directamente los nociceptores, pero juegan un papel importante en la sensibilización de los mismos a otros mediadores químicos como la bradicinina. Aumentan la liberación de péptidos por los aferentes primarios e incrementan la conductancia al Ca++ en los terminales de las fibras C. Las presentes en los tejidos inflamados son las PG E2, D2 e I2.

Leucotrienos

Los leucotrienos son derivados del metabolismo del ácido araquidónico a través de la vía de la lipooxigenasa, contribuyen de forma indirecta a la sensibilización de nociceptores, al estimular la liberación por otras células de sustancias neuroactivas (por ejemplo, contribuyen a la síntesis de otros eicosanoides al inducir la expresión genética de macrófagos y basófilos).

Citocinas

Son citocinas las interleukinas (IL), el factor de necrosis tumoral o los interferones, que son liberadas por células fagocíticas. Estimulan a los nociceptores de forma indirecta al activar la síntesis y liberación de prostaglandinas. El factor de crecimiento nervioso (NGF) es sintetizado y liberado por los tejidos inervados por el nociceptor. Su producción se eleva en tejidos inflamados, estimulando la liberación de diversos péptidos como la sustancia P y el CGRP, los cuales a su vez, a través de la activación de mastocitos y la liberación de interleukina-1, pueden estimular la síntesis de NGF. Además, el incremento de los niveles de NGF puede conducir a la sensibilización central e hiperalgesia, a través del aumento de la expresión de diversos neuropéptidos (SP y CGRP) en las células de los ganglios de la raíz dorsal y de la facilitación de la transmisión mediada por receptores NMDA en el asta posterior de la médula espinal.

Opioides

Actualmente se ha demostrado la existencia de genes que codifican la aparición de receptores opiodes en localizaciones periféricas: ganglio de la raíz dorsal, células endocrinas y en el sistema inmune. En el sistema nervioso periférico los receptores opioides se encuentran en las fibras sensoriales y simpáticas de la piel y las articulaciones, en el plexo submucoso del intestino, en la vejiga urinaria y en el deferente. Hay sistemas como el tracto digestivo que tienen receptores opioides en condiciones normales, pero en otras estructuras como la piel y las articulaciones solo se expresan los receptores opioides después de una lesión tisular y en presencia de inflamación. No se conoce con certeza si los receptores opioides en la periferia se expresan “de novo” o aumenta su expresión desde un estado basal (sensibilización).

En fases tardías de la inflamación, se ha demostrado un transporte axonal de receptores opioides hacia las terminales sensoriales. Los efectos antinociceptivos de los opioides en la periferia aparecen en la fase inicial de la inflamación. En esta fase la inflamación produce una pérdida de continuidad en el perineuro, facilitando el acceso de agonistas a los receptores opioides, además la acidosis local potencia la interacción del receptor opioide m con la proteína G de membrana aumentando la eficacia de los opioides para inhibir la adenil-ciclasa. La consecuencia de todo ello es una disminución en la excitabilidad de la neurona primaria aferente.

Sustancia P

La sustancia P (SP) es un decapéptido perteneciente a la familia de las taquikininas, que también incluye a la neurokinina-A y a la neurokinina-B. Estos péptidos tienen tres tipos de receptores: neurokinina-1 (NK-1), neurokinina-2 (NK-2) y neurokinina-3 (NK-3), siendo la SP el principal activador del receptor NK-1 20. La liberación de SP por las terminales periféricas de los nociceptores activados por estímulos nociceptivos, produce vasodilatación, aumento de la permeabilidad, activación de la actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos, aumento de la producción y liberación de mediadores inflamatorios y liberación de histamina por los mastocitos. Estos efectos contribuyen a la respuesta inflamatoria y a la sensibilización de nociceptores (aunque la sustancia P no produce una activación directa de los mismos).

4.2  SENSIBILIZACIÓN DE NOCICEPTORES PERIFÉRICOS

Luego de la respuesta inflamatoria primaria a nivel local, debido a diferentes neurotransmisores e interleucinas vasodilatadoras, es que se produce vasodilatación y pérdida de las uniones intercelulares, por las cuales puede haber extravasación de células inflamatorias a través de estos espacios de los vasos sanguíneos, que a su vez, desencadenan una segunda respuesta inflamatoria dando diferentes tipos de mediadores, que con un receptor individual van a actuar directamente contra los nociceptores periféricos.

Para cada estímulo y para cada neurotransmisor hay un diferente receptor que va a estimular diferentes vías a nivel del sistema nervioso periférico.

4.3 TRANSMISIÓN NOCICEPTIVA A MÉDULA ESPINAL

Las vías del dolor generalmente se transmiten por las fibras C amielinicas y posteriormente por las fibras alfa delta poco mielinizadas y alcanzan el asta posterior de la médula.

4.4 TRANSMISIÓN DEL DOLOR

Luego de que el estímulo doloroso llega al asta posterior van a ir en forma ascendente hacia el sistema nervioso central, pero van a ser analizados a este nivel en la región rostroventromedial, lóbulo frontal y gyrus postcentral, dándole una connotación afectiva al dolor y luego va a estar interconectado con áreas del lóbulo temporal, dándole un área de memoria.

4.5 VÍAS NOCICEPTIVAS

a) Vías ascendentes del cordón espinal

Son las encargadas de transmitir el dolor hacia el cerebro. Dentro de estas vías están: la espinotalámica, la espinoreticular, la espinomesencefálica, la cervicotalámica y la espinohipotalámica.

b) Sistema espinal descendente

El sistema descendente es un sistema inhibitorio para poder modular y controlar el dolor. Para que la percepción del dolor sea proporcional al estímulo periférico.

Entonces, la percepción final del dolor es igual a la resta del sistema ascendente nociceptivo y el sistema descendente inhibitorio.

AINES

1. HISTORIA

“Hay una corteza de un árbol inglés, que según la experiencia es un astringente poderoso y muy eficaz para curar aguish y desorden intermitente.” Felix Hoffman, 1897

El químico Felix Hoffman trabajaba en la compañía alemana Bayer, modificó el sabor amargo del ácido salicílico (usado para tratar la inflamación) a una forma más tolerable el ácido acetilsalicílico (Aspirina), que rápidamente se usó en varias formas de artritis.

La era de los AINES comenzó en 1963 con la comercialización de Indometacina para el tratamiento de la artritis reumatoide (6).

El desarrollo de la gran variedad de AINES fue para el tratamiento de la artritis.

Los AINES tienen diferentes substratos, por lo cual pueden ser clasificados de diferentes maneras: por su origen, por su preferencia de mecanismo de acción y por su estructura bioquímica.

2.  IMPORTANCIA

 Los fármacos más recetados, debido a que pueden ser utilizados con diferentes indicaciones son: analgésicos, antiinflamatorios, antiagregantes plaquetarios y antipiréticos (7).

10-20 % de las personas tienen una receta actual de AINES.

3.  FARMACOLOGÍA

El ácido araquidónico es el precursor de los denominados eicosanoides, que se obtienen a partir de aquel por acción de distintas enzimas, y actúan en diferentes sistemas del organismo en forma autocrina o paracrina. Frente a situaciones patológicas, estos compuestos incrementan su producción relacionándose de manera directa con procesos inflamatorios.

Los eicosanoides incluyen a: a) los prostanoides, constituidos por tromboxanos y prostaglandinas, obtenidos por acción de las ciclooxigenasas, b) los leucotrienos y las lipoxinas generados por acción de las lipoxigenasas y c) los ácidos hidroeicosatetraenoicos y los ácidos epoxieicosatrienoicos a partir de la acción del citocromo P 450. Dentro de los prostanoides, el tromboxano A2 es un agente vasoconstrictor, mientras que la prostaglandina PGE2 actúa en condiciones normales a nivel vascular generando vasodilatación y a nivel gástrico estimulando la producción del moco protector del estómago, siendo a su vez, una de las sustancias endógenas que más dolor, inflamación y enrojecimiento generan. Los leucotrienos son compuestos proinflamatorios relacionados con patologías inflamatorias como artritis reumatoidea, enfermedad inflamatoria intestinal, asma bronquial, cáncer, osteoartritis y aterosclerosis, mientras que las lipoxinas están relacionadas con acciones antiinflamatorias. Los ácidos hidroeicosatetraenoicos son agentes vasoconstrictores, en cambio, los ácidos epoxieicosatrienoicos tienen acción vasodilatadora, antiinflamatoria y antiagregante plaquetaria. Podemos concluir que todos los eicosanoides ejercen acciones relacionadas con la inflamación, siendo agentes pro o antiinflamatorios pero, entre los prostanoides, cada prostaglandina en particular podrá ejercer diferentes acciones dependiendo del órgano y de la condición fisiológica del organismo al momento de ser secretada.

3.1 CICLOOXIGENASA-1 (COX-1)

La COX-1 desempeña un papel importante en la síntesis de los prostanoides para propósitos fisiológicos y regula funciones como la protección gastrointestinal, la homeostasis vascular, la hemodinámica renal y la función plaquetaria. El gen de la COX-1 mide aproximadamente 22 kb, tiene 11 exones y procede de una duplicación de un gen común muy ancestral. Se encuentra en el cromosoma 9 y su región promotora no tiene caja TATA pero sí que contiene muchos lugares de transcripción, lo que sugiere que su gen es del tipo de «genes de mantenimiento». En la célula, generalmente la COX-1 se encuentra en el citoplasma o cerca del retículo endoplásmico. Aunque la COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos, sus valores cambian durante el desarrollo. La estructura proteica de ambas enzimas es similar, con una homología superior al 90 %. El peso molecular de la COX-1 es aproximadamente de 69,05 kD, y los exámenes cristalográficos han demostrado diferencias estructurales derivadas de la secuencia de aminoácidos. Su estructura presenta dos dominios, el que se une a las membranas está constituido por cuatro hélices que forman un canal que permite la entrada del ácido araquidónico de la membrana al lugar con actividad enzimática. En esta región hay dos lugares activos, uno que cataliza la ciclooxigenación y otro la perooxidación.

3.2 CICLOOXIGENASA–2 (COX-2)

Aunque la existencia de varias isoformas de la COX había sido postulada a mediados de los años 60, no fue hasta comienzo de los 90 cuando se obtuvieron evidencias concretas de una segunda isoforma de la COX, que no se encuentra presente normalmente en la célula pero aparece rápidamente tras la exposición de la célula a agentes como lipopolisacáridos o citocinas proinflamatorias, y regula la producción de los prostanoides que participan en la inflamación y en otros procesos no inflamatorios, tanto fisiológicos como patológicos. Por este motivo se denominó a la COX-2 forma inductible, y a la COX-1 forma constitutiva. La COX-2 tiene un gen de menor tamaño, localizado en el cromosoma 1, mide aproximadamente 8,3 kb y contiene 10 exones. Su región promotora tiene lugares de ligadura, que se sabe que reconocen a los glucocorticoides, a la interleucina-6 y a otras citocinas. En la célula, la COX-2 se encuentra fundamentalmente en la región perinuclear y en la membrana nuclear. Su aparición en las células puede ser estimulada o inducida en muchos tipos de ellas, incluidas las relacionadas con la respuesta inflamatoria, aunque estudios recientes han demostrado que se expresa constitutivamente en diferentes puntos del aparato genital masculino y femenino y durante los procesos relacionados con la ovulación, la implantación ovular, la inducción del parto y la reproducción. También se expresa en diferentes tipos de neuronas y participa en la transformación cancerosa, en este caso, a través de mecanismos de resistencia a la muerte programada (apoptosis). El mecanismo de acción en estos casos no es simplemente el de la inhibición de las prostaglandinas, sino también el acoplamiento o la interferencia con las funciones de otras proteínas. Su peso molecular es de 69,09 kD. Estructuralmente la COX-1 y la COX-2 son parecidas, pero el sitio de unión para el ácido araquidónico es diferente. La COX-2 presenta un canal más amplio, que le permite el acceso a AINES de gran tamaño que no penetrarían en el canal de la COX-1. Su estructura tridimensional consta de tres unidades independientes: una similar al factor de crecimiento epidérmico 2, otra en la membrana y otra en la que contiene los dominios enzimáticos.

Además de las diferencias génicas comentadas, de distribución, regulación, expresión y estructura, ambas enzimas se activan por diferente estímulo, usan diferentes pooles de sustrato y se acoplan a diferentes fosfolipasas A2. En células murinas, cuando la actividad de la COX-2 se bloquea, el ácido araquidónico liberado por ciertos estímulos no se puede convertir en prostaglandinas, aunque exista actividad de COX-1 en la célula (8).

4. EFECTOS ADVERSOS

Insomnio, dolor abdominal, flatulencia, cefalea, náuseas, diarrea, IAM, lipotimia, exacerbación HTA, tinitus, visión borrosa, ansiedad, sensibilidad a la luz, aumento de peso, retención de agua, somnolencia y debilidad, gastritis y úlcera.

Los efectos adversos que requieren un mayor cuidado son: IAM, STROKE, hemorragia digestiva, perforación intestinal e insuficiencia renal (9).

4.1 RIESGO GASTROINTESTINAL

En E.E. U.U. se registraron 41.000 hospitalizaciones y 3.300 muertes asociadas al uso de AINES.

El 50 % pacientes que consumen AINES tienen gastritis erosiva. El 15 % y el 30 % tienen úlceras por endoscopía, siendo estos pacientes asintomáticos.

Los eventos clínicos GI ocurren entre en 3-4,5 % de los pacientes que toman AINES, y los eventos graves complicados, el 1,5 %.

4.2 RIESGO CARDIOVASCULAR

Los efectos a nivel cardiovascular que se relacionan con el uso de AINES son:

• incremento de la presión arterial;
• retención de agua y sodio;
• falla cardíaca congestiva;
• fibrilación auricular.

Es importante resaltar que:

• pacientes con bajo riesgo cardiovascular deben usar Naproxeno.
• pacientes con alto riesgo cardiovascular pueden usar Diclofenaco o Celecoxib.
• el riesgo asociado con Celecoxib se produce al incrementar su dosis y tiempo de uso.

En diferentes estudios pivotales, se evidencia que los inhibidores COX-2 selectivos tienen mayor riesgo cardiovascular que los AINES convencionales.

Por lo tanto, se debe realizar un perfil de riesgo cardiovascular y gastrointestinal antes del inicio de AINE.

Factores de riesgo cardiovascular:

• Enfermedad coronaria establecida.
• Indicación de uso de Aspirina.
• Estimado de riesgo cardiovascular a 10 años mayor al 20 %.

Factores de riesgo gastrointestinal:

• Edad mayor de 65 años.
• Antecedente de evento gastrointestinal.
• Uso concomitante de aspirina, corticoides o anticoagulantes.

Existe un gran umbral de selectividad de inhibición de los diferentes AINES, siendo el más selectivo para COX-1 el ketorolaco y para COX-2, el Lumiracoxib.

1. ETORICOXIB

Es un inhibidor altamente selectivo de la COX-2.

Biodisponibilidad: 92 %

Los alimentos no afectan la absorción, aunque sí la velocidad.

Metabolismo hepático a través del sistema CYP3A4.

Eliminación en orina: 75 %; en heces: 20 %.

Vida media plasmática: 22 h.

En un metanálisis Cochrane en los que se daba como tratamiento del dolor agudo postoperatorio, se vio que el fármaco más eficaz fue el etoricoxib.

Además, se ha demostrado su eficacia y seguridad en ataques agudos de gota.

Etoricoxib 120 mg administrado por vía oral una vez al día tiene la misma eficacia en la gota aguda que la indometacina y el diclofenaco.

Etoricoxib es tolerado mejor por los pacientes que los AINES, como la indometacina y el diclofenaco.

2. ¿POR QUÉ LA FDA RETIRA ETORICOXIB DEL MERCADO?

a) Riesgo cardiovascular

En los estudios para evaluar la seguridad de AINES de los COX-2 se vio el aumento del número de casos de Stroke e IAM, por lo que la mayoría de AINES inhibidores de COX-2 selectivos fueron retirados del mercado.

No se tomó en cuenta que la mayoría de pacientes enrolados en estos estudios eran adultos mayores y tenían diagnóstico de AR y osteoartritis, enfermedades que de por sí tienen mayor riesgo cardiovascular.

En estudios posteriores se demostró que todos los AINES tienen riesgo cardiovascular, exceptuando al Naproxeno. Por ello el Etoricoxib, junto con el Celecoxib son de los pocos AINES selectivos que aún se pueden comercializar fuera de E.E. U.U., en Europa, Asia y Latinoamérica.

b) Recomendaciones

Evita AINE si es posible en:

Hipertensión no controlada.

Alto riesgo cardiovascular.

Pacientes con enfermedad renal crónica.

Antes de iniciar AINES:

Controlar la presión arterial.

Valorar la función renal.

Si el paciente presenta anemia por deficiencia de hierro, debe ser referido a un gastroenterólogo.

Uso concomitante:

Si el paciente tiene alto riesgo cardiovascular y no puede evitar el uso de AINES considerar Naproxeno o Celecoxib.

Si hay antecedente de HTA y el paciente recibe IECAS o inhibidores de ARA y requiere usar AINES de manera empírica o aumentar la dosis, considerar antihipertensivos diferentes.

En casos de dispepsia asociada a AINES utilizar inhibidores de bomba de protones.

En casos de riesgo moderado de enfermedad úlceropéptica, usar AINES no selectivos más inhibidor de bomba de protones o monoterapia con un inhibidor selectivo de COX-2.

En anemia por deficiencia de hierro inexplicable, y cuando el uso de AINES no puede ser evitado, considerar Celecoxib (13).

Monitoreo durante el tratamiento con AINES:

Presión arterial

Si no hay antecedente de HTA, se debe medir luego de 4 semanas de inicio de AINES o antes si hay alteraciones clínicas.

Si hay antecedente de HTA, se debe controlar con frecuencia.

Controlar el peso para monitorear la retención de fluidos.

Revisar la presencia de edemas periféricos.

Valorar la función renal en todos los pacientes si hay signos clínicos de deterioro, si hay antecedente de ERC se debe valorar luego de 1 semana de iniciados los AINES.

3. Eficacia de AINE convencionales vs. COX-2

Son pocos estudios comparativos existentes de AINES convencionales y COX-2 selectivos. Cuando se evalúa la eficacia del Etoricoxib, en muchos de los estudios se demostró que 60 mg de Etoricoxib es igual a dosis de Diclofenaco 150 mg/día (15).

Las dosis estudiadas de Etoricoxib son de 60, 90 y 120 mg/día.

La mayoría de estudios fueron desarrollados en osteoartritis de rodillas y AR, que son los modelos más estudiados de dolor crónico inflamatorio. Pero también existen modelos de dolor agudo como en la extracción del tercer molar y el ataque agudo de gota.

Se realizó un estudio para comparar la eficacia del Etoricoxib y el Diclofenaco en dolor tras la extracción del tercer molar, el objetivo era comparar la eficacia de etoricoxib y diclofenaco en el tratamiento de las secuelas perioperatorias después de la cirugía del tercer molar mandibular impactado. Intervinieron 97 pacientes que necesitaron avulsión quirúrgica de un tercer molar mandibular impactado. Todos los pacientes fueron asignados al azar para recibir uno de los siguientes tratamientos, dos veces al día durante 5 días después de la cirugía: placebo (n = 33), Diclofenaco (n = 32) o Etoricoxib (n = 32). El resultado primario evaluado fue el dolor postoperatorio, registrado por cada paciente y evaluado mediante la puntuación de la escala analógica visual. Se encontró que en comparación con el placebo, el tratamiento con Etoricoxib y Diclofenaco demostró una mejora en el resultado primario. Además, en comparación con los otros grupos, los pacientes que habían recibido Etoricoxib presentaron una reducción media significativa del dolor posoperatorio a las 2 horas (P <0,001), a las 12 horas (P = 0,025) y a las 48 horas (P = 0,018) después de la cirugía. Además, el análisis de regresión lineal mostró que el diclofenaco y el etoricoxib determinaron una influencia significativa en la escala analógica visual a las 2, 6, 12, 24, 48 horas, y a los 10 días después de la cirugía. No hubo diferencias en la hinchazón y los valores máximos de apertura bucal entre los grupos. Este estudio demostró que ambos tratamientos fueron efectivos. Sin embargo, el tratamiento con Etoricoxib mostró una mayor reducción en la incidencia y la gravedad del dolor postoperatorio después de la cirugía del tercer molar en comparación con el Diclofenaco y el placebo(16).

Otro estudio fue realizado para comparar la seguridad y la eficacia del Etoricoxib comparada con AINE en ataque agudo de gota. El objetivo era evaluar y comparar la eficacia y tolerabilidad del Etoricoxib y el Diclofenaco en pacientes con osteoartritis de rodilla o cadera.

En este estudio de grupos paralelos, doble ciego, controlado con comparador activo y de 6 semanas de duración, se aleatorizó a pacientes elegibles con osteoartritis para recibir Etoricoxib 60 mg una vez al día (n = 256) o Diclofenaco 50 mg tres veces al día (n = 260). El criterio de valoración principal del estudio fue la subescala de dolor del índice de osteoartritis Western Ontario McMaster (WOMAC). Otros criterios de valoración incluidos fueron las subescalas de rigidez y función física de WOMAC y el cuestionario de evaluación global de la respuesta a la terapia (PGART) del paciente. La eficacia temprana se evaluó utilizando la primera pregunta de WOMAC (dolor al caminar sobre una superficie plana) y PGART 4 h después de la dosis matutina de cada fármaco en días 1 y 2. También se registró la medicación de rescate (paracetamol) utilizada. El estudio se diseñó para mostrar una eficacia comparable entre el Etoricoxib 60 mg una vez al día y el Diclofenaco 50 mg tres veces al día con respecto al criterio de valoración principal y se realizó fuera de los Estados Unidos en 67 centros en 29 países.

Se encontró que el Etoricoxib (60 mg una vez al día) fue comparable en eficacia al Diclofenaco (150 mg al día) en todos los parámetros anteriores. La única excepción fue en la evaluación de la eficacia temprana, donde Etoricoxib demostró un beneficio significativamente mayor dentro de las 4 h posteriores a la toma de la primera dosis el primer día de terapia (p = 0,007), según la evaluación del porcentaje de pacientes con respuestas buenas o excelentes (PGART). Los efectos del tratamiento de ambos fármacos fueron similares en el momento en que se alcanzó el día 2 y se mantuvieron durante las 6 semanas de terapia. En general, ambos tratamientos fueron bien tolerados.

Se puede inferir que el Etoricoxib es clínicamente eficaz en el tratamiento de la osteoartritis proporcionando una magnitud de efecto comparable a la de la dosis diaria máxima recomendada de Diclofenaco. El inicio del beneficio clínico con Etoricoxib, el primer día es más rápido que con Diclofenaco. En general, ambos fármacos fueron bien tolerados. Tanto Celecoxib como Etoricoxib, se asocian con menos daño gastrointestinal que el Diclofenaco, a pesar de la similitud de su selectividad COX-2 con Celecoxib. Cada uno de los tres medicamentos considerados está asociado con un riesgo general similar de eventos CV (ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares fatales y no fatales). Sin embargo, existen diferencias consistentes en los efectos sobre la presión arterial (PA), según ensayos que utilizan técnicas ambulatorias como de metanálisis de ensayos aleatorizados, que informan sobre efectos determinados por el investigador, y asocia el Etoricoxib con una mayor propensión a desestabilizar el control de la PA que cualquiera de los otros dos medicamentos: el D diclofenaco o Celecoxib (17).

BIBLIOGRAFÍA

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